Szukaj

Wiedza

Inhibitory kinaz zależnych od cyklin (CDK) jako perspektywiczna klasa leków przeciwnowotworowych – część I.

avatar
Udostępnij
roślina z rosą na łodydze

W niniejszym artykule przedstawiono zależność między cyklem komórkowym, a progresją nowotworów, ze szczególnym uwzględnieniem kinaz zależnych od cyklin, jako nowego punktu uchwytu działania skutecznych leków przeciwnowotworowych. Skupiono się na najważniejszych badaniach klinicznych i parametrach farmakologicznych trzech cząsteczek tej klasy (palbocyklibie, rybocyklibie i abemacyklibie), które uzyskały już rejestrację FDA w leczeniu raka piersi (HR+, HER-) w monoterapii bądź w skojarzeniu z hormonoterapią. 

Badania prowadzone w ostatnich latach pod kątem szczegółowego poznania biologii komórki nowotworowej jeszcze bardziej potwierdzają snutą od dawna przez onkologów tezę, iż nowotwór jest w rzeczywistości „chorobą cyklu komórkowego”, w której dochodzi do utraty kontroli na procesem starzenia oraz niekontrolowanych i szybkich podziałów komórkowych. Te złożone procesy uzależnione są z kolei obecności licznych czynników, zarówno wewnętrznych, endogennych (jak np. uszkodzeń w materiale genetycznym), jak również zewnętrznych, związanych z – najogólniej rzecz biorąc – licznymi sygnałami, jakie przekazywane są w obrębie komórki i między komórkami.

W przypadku większości typów komórek nowotworowych odpowiadają one m. in. za regulację progresji cyklu komórkowego, a tym samym mogą – w specyficznych warunkach – przyczynić się do niekontrolowanej proliferacji. Dlatego też nie bez przyczyny uważa się, że pełne poznanie mechanizmów regulujących poszczególne fazy cyklu komórkowego, w tym jego najważniejsze punkty kontrolne nie tylko pozwoli na lepsze zrozumienie patogenezy poszczególnych nowotworów, ale także może okazać się kamieniem milowym pod opracowanie nowych, jeszcze bardziej selektywnych terapii onkologicznych [1,2].

Cykliny i kinazy zależne od cyklin

Do jednych z najważniejszych regulatorów cyklu komórkowego należą cykliny. Czynniki te to grupa zależnych od siebie białek, które decydują m. in. o właściwym przebiegu cyklu komórkowego. W komórce ludzkiej wykryto cztery najważniejsze rodzaje takich cyklin: G1 (cyklina D), G1/S (cyklina E), S (cyklina A) i M (cyklina B). Jak można wnioskować z przedstawionego nazewnictwa, każda cząsteczka odpowiada za koordynację procesów zachodzących w konkretnej fazie lub/i przejście komórki do kolejnego etapu cyklu. Aktywnością tych białek kierują z kolei białkowe enzymy, określane jako kinazy zależne od cyklin (cyklinozależne, CDK). W organizmie człowieka jest ich co najmniej 9, zaś 2 z nich: CDK4 i CDK6 już teraz stanowią niezwykle perspektywiczny cel dla selektywnych leków przeciwnowotworowych stosowanych w raku piersi [1,2].

W badaniach przedklinicznych odnotowano, że krótkotrwałe zahamowanie kinazy CDK4 i 6 przyczynia się jedynie do chwilowego zahamowania cyklu komórkowego w fazie G1. Z kolei w przypadku długotrwałej inhibicji obu enzymów, podtrzymane jest zahamowanie cyklu komórkowego, zaś następnie zapoczątkowywana jest apoptoza oraz inne procesy związane z postępującym się starzeniem się komórki nowotworowej [3].

Inhibitory kinaz CDK

Oceny prowadzone pod kątem możliwości zastosowania inhibitorów kinaz CDK rozpoczęto od cząsteczek nieselektywnych. Badania nad alwocyklibem (hamującym CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7 i CDK9) i selicyklibem (wpływającym na CDK1, CDK2, CDK4, CDK7 i CDK9) zakończyły się jednak niepowodzeniem, z uwagi na wysoki stopień toksyczności narządowej (m. in. pod postacią neutropenii). Przełomem okazało dopiero się opracowanie 3 kolejnych cząsteczek (palbocyklibu, rybocyklibu i abemacyklibu), które w przeciwieństwie do swoich prekursorów wpływały wybiorczo na kinazy CDK4/6. Leki te pomyślnie przeszły badania kliniczne III fazy i uzyskały niedawno rejestrację FDA w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi w połączeniu z leczeniem hormonalnym z wykorzystaniem inhibitorów aromatazy [2,4,5].

Szczegółowy mechanizm działania tych preparatów oparty jest o współzawodnictwo z ATP o miejsce aktywne enzymu, czego konsekwencją jest zahamowanie przejścia cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Co równie istotne, stosuje się je doustnie, co niewątpliwie może wiązać się z pozytywnym wpływem na jakość życia pacjentów onkologicznych. Dodatkowo, w przypadku abemacyklibu odnotowano relatywnie wysoką zdolność do przekraczania bariery krew – mózg (zwłaszcza jeśli lek ten porównamy do palbocyklibu). Mając na uwadze badania, jakie obecnie prowadzi się pod kątem blokady CDK, istnieje duża szansa, aby kolejne, potencjalne cząsteczki dodatkowo wpływały także na inne mechanizmy warunkujące aktywność komórek nowotworowych jak np. VEGFR (ang. vascular endothelial growth factor), czy PDGFR (ang. platelet-derived growth factor receptors) [1,5,6,7].

Działanie przeciwnowotworowe wybiórczych inhibitorów CDK może zostać wzmocnione przez inne chemioterapeutyki. Należy jednak wziąć pod uwagę, że leki te nie mogą być jednak stosowane w ramach leczenia skojarzonego ze wszystkimi dostępnymi cytostatykami. Hamowanie przez nie cyklu komórkowego może bowiem antagonizować aktywność preparatów posiadających punkty uchwytu w fazie S lub w fazie M. Istnieją również doniesienia, że podobny, niekorzystny wpływ może również dotyczyć promieniowania jonizującego, czy niektórych związków oddziałujących na układ immunologiczny (limfocyty T potrzebują bowiem sprawnego działania kinaz CDK) [2,8].

Na dalszą część artykułu zapraszamy niebawem.

Autor:

mgr farm. Magdalena Taperek,
Centrum Onkologii – Instytut
Marii Skłodowskiej-Curie

 

Artykuł pochodzi z kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”, nr 45/2019

Źródło:

    • Murphy C.G., Dickler M.N., The Role of CDK4/6 Inhibition in Breast Cancer, Oncologist 2015; 20(5): 483–490.
    • Dębska-Szmich S., Potępski P., Zastosowanie inhibitorów kinaz cyklinozależnych 4 i 6 u chorych na raka piersi — przegląd piśmiennictwa, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2017; 3: 309-323.
    • Gelbert L.M., Cai S., Lin Xi. i in., Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine, Invest New Drugs. 2014; 32(5): 825–837.
    • VanArsdale T., Boshoff C., Arndt K.T. i in., Molecular Pathways: Targeting the Cyclin D-CDK4/6 Axis for Cancer Treatment, Clin Cancer Res. 2015; 21(13): 2905–2910.
    • Sarosiek T., Inhibitory kinaz zależnych od cyklin – nowa grupa leków w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu sutkowego, Pol Merkur Lekarski. 2018; 259; 5-9.
    • Charakterystyka Produktu Leczniczego Ibrance.
    • Polk A., Kolmos I.L., Kümler I. i in., Specific CDK4/6 inhibition in Brest cancer: a systematic review of current clinical evidence, ESMO Open 2016; 1(6).
    • Dean J.L., McClendon A.K., Knudsen E.S., Modification of the DNA damage response by therapeutic CDK4/6 inhibition, J Biol Chem. 2012; 287(34): 29075–29087.
    • Dubiański R., Jagiełło-Gruszfeld A., Nowecki Z., Inhibitory kinazy 4/6 zależnej od cyklin w leczeniu zaawansowanego raka piersi z dodatnią ekspresją receptorów estrogenowych, Onkologia w Praktyce Klinicznej. 2016; 2: 239-245.
    • Krześlak A., Kinaza Akt: kluczowy regulator metabolizmu i progresji nowotworów, Postępy HigMed Dosw.2010; 64: 490-503.
    • Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A. i in., Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer, N Engl J Med. 2016; 375(18): 1738–174.
    • Curigliano G., Gómez Pardo P., Meric-Bernstam F. i in., Ribociclib plus letrozole in early breast cancer: A presurgical, window-of-opportunity study, Breast. 2016; 28: 191–198.
    • Charakterystyka Produktu Leczniczego Kisquali.
    • Patnaik A., Rosen L.S., Tolaney S.M. i in., Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors, Cancer Discov. 2016; 6(7): 740–753.
    • Dickler M.N., Tolaney S.M., Rugo H.S. i in., MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR(+)/HER2(-) Metastatic Breast Cancer, Clin Cancer Res. 2017; 23(17): 5218–5224.
    • Charakterystyka Produktu Leczniczego Verzenio.

     

Tagi:

Zostaw komentarz

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Informacje na temat Administratora Danych i o przetwarzaniu danych osobowych:

W celu realizacji obowiązków nałożonych na administratorów danych osobowych w drodze rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych oraz uchylenia dyrektywy 95/46/WE (ogólne rozporządzenie o ochronie danych) – RODO, Urtica Sp. z o.o. informuje, że w przypadku przetwarzania Państwa danych osobowych w związku z wykonywaniem i na cele usługi prenumeraty pisma „Farmakoekonomika szpitalna”, Administratorem Państwa danych osobowych jest Urtica Sp. z o.o., z siedzibą we Wrocławiu (54-613) przy ul. Krzemienieckiej 120, zarejestrowana w Sądzie Rejonowym dla Wrocławia-Fabrycznej, VI Wydział Gospodarczy Krajowego Rejestru Sądowego pod nr KRS 0000113253, NIP 894-255-67-99, o kapitale zakładowym: 1.000.000,00 zł (“Spółka”). Mogą Państwo skontaktować się ze Spółką również poprzez wiadomość e-mail na adres: sekretariat@urtica.pl.

Prosimy pamiętać, że podanie Państwa danych osobowych jest całkowicie dobrowolne, jednak konieczne dla celów prawidłowego wykonania usługi, prowadzenia dokumentacji oraz archiwizacji, na państwa dane osobowe będą przetwarzane na podstawie art. 6 lit. a (wyrażona przez Państwa zgoda) i b (realizacja na Państwa rzecz umowy) RODO. Państwa dane osobowe będą przechowywane zgodnie z wymogami obowiązującego prawa przez okres trwania prenumeraty oraz do momentu zakończenia wypełniania obowiązku prawnego m.in. obowiązku archiwizacyjnego, przedawnienia roszczeń wynikających z umowy. Odbiorcą Państwa danych osobowych jest wyłącznie Spółka, a Państwa dane przetwarzać będą wyłącznie upoważnieni do tego pracownicy lub współpracownicy Spółki. Mają państwo prawo do dostępu do danych osobowych, ich sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania a także prawo do przenoszenia danych. Przysługuje Państwu również prawo do zgłoszenia sprzeciwu wobec ich przetwarzania, jak również wycofania zgody (zgodnie z poniższym). Ponadto, mają Państwo prawo do zgłoszenia skargi do Prezesa Urzędu Ochrony Danych Osobowych.
Wycofanie zgody może nastąpić przez oświadczenie o wycofaniu zgody skierowane na adres Administratora Danych podany powyżej. Informujemy, że wycofanie zgody nie wpływa na zgodność z prawem przetwarzania, którego dokonano na podstawie zgody przed jej wycofaniem. Proszę jednakże mieć na względzie, że po wycofaniu zgody nie będzie możliwa realizacja na Państwa rzecz prenumeraty. Dane osobowe nie będą podlegać zautomatyzowanemu przetwarzaniu, w tym profilowaniu.

Inspektor Ochrony Danych: r. pr. Maciej Skory, Rynek 7, 50-106 Wrocław, iod.urtica@iurico.pl, nr tel.: +48 71 344 56 59.

Będąc świadomych powyższych informacji, na podstawie art. 6 ust. 1 lit. a RODO, niniejszym wyrażam zgodę spółce Urtica Sp. z o.o., ul. Krzemieniecka 120, 54-613 Wrocław, na przetwarzanie moich danych osobowych objętych formularzem w celu realizacji prenumeraty pisma „Farmakoekonomika szpitalna” i ewentualnego kontaktu w związku z jej realizacją, w następującym zakresie: imię, nazwisko, zawód, adres do wysyłki i/lub adres e-mail do wysyłki (w zależności od wybranej przeze mnie formy/form prenumeraty), numer telefonu.

1. Administratorem Państwa danych osobowych jest Urtica Spółka z o.o. z siedzibą we Wrocławiu (54-613) przy ul. Krzemienieckiej 120, zarejestrowana w Sądzie Rejonowym dla Wrocławia Fabrycznej, VI Wydział Gospodarczy KRS pod numerem KRS 0000113253, NIP: 894-25-56-799, REGON: 932081801, o kapitale zakładowym w wysokości 1.000.000,00 zł („Spółka”). Mogą Państwo skontaktować się ze Spółką również poprzez wiadomość e-mail na adres sekretariat@urtica.pl.
2. Państwa dane osobowe będą przetwarzane w celu realizacji na Państwa rzecz prenumeraty czasopisma Farmakoekonomika szpitalna. W przypadku, gdy wyrazili Państwo zgodę na przetwarzanie danych w celach marketingowych oraz otrzymywanie informacji handlowej na adres poczty e-mail – również w celu prezentacji Państwu oferty handlowej Spółki.
3. Podstawą prawną przetwarzania Państwa danych osobowych objętych formularzem stanowi wyrażona przez Państwa zgoda na ich przetwarzanie w ww. celu na podstawie art. 6 ust. 1 lit. a rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych oraz uchylenia dyrektywy 95/46/WE (ogólne rozporządzenie o ochronie danych).
4. Państwa zgoda na przetwarzanie danych osobowych przez Spółkę jest dobrowolna i nie są Państwo zobowiązani do jej wyrażenia, jest jednak konieczna celem realizacji na Państwa rzecz prenumeraty czasopisma Farmakoekonomika szpitalna – co wobec braku zgody nie będzie możliwe.
5. Odbiorcą Państwa danych osobowych objętych formularzem jest wyłącznie Spółka, a Państwa dane przetwarzać będą wyłącznie upoważnieni do tego pracownicy Spółki. Dane mogą być ponadto powierzane do przetwarzania w imieniu Spółki procesorom Spółki.
6. Państwa dane osobowe będą przechowywane do momentu cofnięcia zgody na ich przetwarzanie, wyrażenia przez Państwa sprzeciwu wobec ich przetwarzania lub zgłoszenia Spółce żądania ich usunięcia – co mogą Państwo uczynić listownie na adres siedziby Spółki lub w formie wiadomości e-mail na adres sekretariat@urtica.pl lub w inny sposób wskazany w kierowanych do Państwa wiadomościach e-mail.
7. Mają Państwo prawo do żądania od Spółki dostępu do danych osobowych dotyczących Państwa, ich sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania, jak również prawo do wniesienia sprzeciwu wobec ich przetwarzania, a także prawo do przenoszenia tych danych.
8. Mają Państwo prawo do cofnięcia zgody na przetwarzanie danych osobowych w dowolnym momencie (bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania, którego dokonano na podstawie zgody przed jej cofnięciem).
9. Mają Państwo prawo wniesienia skargi do organu nadzorczego – Prezesa Urzędu Ochrony Danych Osobowych.
10. Inspektorem Ochrony Danych jest r. pr. Maciej Skory, dane do kontaktu: r. pr. Maciej Skory, Rynek 7, 50-106 Wrocław, e-mail: iod.urtica@iurico.pl, nr tel.: +48 71 344 56 59.
11. Państwa dane osobowe objęte powyższym formularzem nie będą podlegać zautomatyzowanemu przetwarzaniu ani profilowaniu.

1. Administratorem Państwa danych osobowych jest Urtica Spółka z o.o. z siedzibą we Wrocławiu (54-613) przy ul. Krzemienieckiej 120, zarejestrowana w Sądzie Rejonowym dla Wrocławia Fabrycznej, VI Wydział Gospodarczy KRS pod numerem KRS 0000113253, NIP: 894-25-56-799, REGON: 932081801, o kapitale zakładowym w wysokości 1.000.000,00 zł („Spółka”). Mogą Państwo skontaktować się ze Spółką również poprzez wiadomość e-mail na adres sekretariat@urtica.pl.
2. Państwa dane osobowe będą przetwarzane w celach marketingowych, a w tym marketingu bezpośredniego, tj. przesyłania na Państwa adres e-mail informacji handlowej w postaci newslettera oraz prezentacji oferty Spółki w formie kontaktu telefonicznego z użyciem Państwa numeru.
3. Podstawą prawną przetwarzania Państwa danych osobowych objętych formularzem stanowi wyrażona przez Państwa zgoda na ich przetwarzanie na podstawie art. 6 ust. 1 lit. a rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych oraz uchylenia dyrektywy 95/46/WE (ogólne rozporządzenie o ochronie danych).
4. Państwa zgoda na przetwarzanie danych osobowych przez Spółkę jest dobrowolna i nie są Państwo zobowiązani do jej wyrażenia, jest jednak konieczna celem przesyłania na Państwa adres e-mail newslettera oraz prezentacji oferty Spółki w formie kontaktu telefonicznego – co wobec braku zgody nie będzie możliwe.
5. Odbiorcą Państwa danych osobowych objętych formularzem jest wyłącznie Spółka, a Państwa dane przetwarzać będą wyłącznie upoważnieni do tego pracownicy Spółki. Dane mogą być ponadto powierzane do przetwarzania w imieniu Spółki procesorom Spółki.
6. Państwa dane osobowe będą przechowywane do momentu cofnięcia zgody na ich przetwarzanie, wyrażenia przez Państwa sprzeciwu wobec ich przetwarzania lub zgłoszenia Spółce żądania ich usunięcia – co mogą Państwo uczynić listownie na adres siedziby Spółki lub w formie wiadomości e-mail na adres sekretariat@urtica.pl, lub w inny sposób wskazany w kierowanych do Państwa wiadomościach e-mail.
7. Mają Państwo prawo do żądania od Spółki dostępu do danych osobowych dotyczących Państwa, ich sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania, jak również prawo do wniesienia sprzeciwu wobec ich przetwarzania, a także prawo do przenoszenia tych danych.
8. Mają Państwo prawo do cofnięcia zgody na przetwarzanie danych osobowych w dowolnym momencie (bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania, którego dokonano na podstawie zgody przed jej cofnięciem).
9. Mają Państwo prawo wniesienia skargi do organu nadzorczego – Prezesa Urzędu Ochrony Danych Osobowych.
10. Państwa dane osobowe nie będą podlegać zautomatyzowanemu przetwarzaniu ani profilowaniu.

1. Administratorem Państwa danych osobowych jest Urtica Spółka z o.o. z siedzibą we Wrocławiu (54-613) przy ul. Krzemienieckiej 120, zarejestrowana w Sądzie Rejonowym dla Wrocławia Fabrycznej, VI Wydział Gospodarczy KRS pod numerem KRS 0000113253, NIP: 894-25-56-799, REGON: 932081801, o kapitale zakładowym w wysokości 1.000.000,00 zł („Spółka”). Mogą Państwo skontaktować się ze Spółką również poprzez wiadomość e-mail na adres sekretariat@urtica.pl.
2. Państwa dane osobowe będą przetwarzane w celu kontaktu – odpowiedzi na Państwa pytania lub wątpliwości ujęte w formularzu kontaktowym. W przypadku, gdy wyrazili Państwo zgodę na przetwarzanie danych w celach marketingowych oraz otrzymywanie informacji handlowej na adres poczty e-mail – również w celu prezentacji Państwu oferty handlowej Spółki.
3. Podstawą prawną przetwarzania Państwa danych osobowych objętych formularzem stanowi wyrażona przez Państwa zgoda na ich przetwarzanie w ww. celu na podstawie art. 6 ust. 1 lit. a rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych oraz uchylenia dyrektywy 95/46/WE (ogólne rozporządzenie o ochronie danych).
4. Państwa zgoda na przetwarzanie danych osobowych przez Spółkę jest dobrowolna i nie są Państwo zobowiązani do jej wyrażenia, jest jednak konieczna celem odpowiedzi na Państwa pytania lub wątpliwości ujęte w formularzu – co wobec braku zgody nie będzie możliwe.
5. Odbiorcą Państwa danych osobowych objętych formularzem jest wyłącznie Spółka, a Państwa dane przetwarzać będą wyłącznie upoważnieni do tego pracownicy Spółki. Dane mogą być ponadto powierzane do przetwarzania w imieniu Spółki procesorom Spółki.
6. Państwa dane osobowe będą przechowywane do momentu cofnięcia zgody na ich przetwarzanie, wyrażenia przez Państwa sprzeciwu wobec ich przetwarzania lub zgłoszenia Spółce żądania ich usunięcia – co mogą Państwo uczynić listownie na adres siedziby Spółki lub w formie wiadomości e-mail na adres sekretariat@urtica.pl lub w inny sposób wskazany w kierowanych do Państwa wiadomościach e-mail.
7. Mają Państwo prawo do żądania od Spółki dostępu do danych osobowych dotyczących Państwa, ich sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania, jak również prawo do wniesienia sprzeciwu wobec ich przetwarzania, a także prawo do przenoszenia tych danych.
8. Mają Państwo prawo do cofnięcia zgody na przetwarzanie danych osobowych w dowolnym momencie (bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania, którego dokonano na podstawie zgody przed jej cofnięciem).
9. Mają Państwo prawo wniesienia skargi do organu nadzorczego – Prezesa Urzędu Ochrony Danych Osobowych.
10. Inspektorem Ochrony Danych jest r. pr. Maciej Skory, dane do kontaktu: r. pr. Maciej Skory, Rynek 7, 50-106 Wrocław, e-mail: iod.urtica@iurico.pl, nr tel.: +48 71 344 56 59.
11. Państwa dane osobowe objęte powyższym formularzem nie będą podlegać zautomatyzowanemu przetwarzaniu ani profilowaniu.