W nawiązaniu do pierwszej części artykułu, warto dokonać podziału, które biomarkery nowotworowe warto oznaczać u kobiet lub u mężczyzn. Odnosząc się do opisanych w poprzedniej części artykułu nowotworów zazwyczaj występujących u kobiet, warto wskazać na najczęściej oznaczane markery nowotworowe, zwracając szczególną uwagę także na wszelkie możliwe przyczyny wyników fałszywie dodatnich. Zapraszamy do zapoznania się z opisem biomarkerów, które warto oznaczać u kobiet.

Antygen nowotworowy 125 (CA 125)

Antygen ten jest glikoproteiną wytwarzaną w znacznych ilościach przez komórki wyścielające jamy ciała płodu, ale zdolność jego wytwarzania posiadają także komórki prawidłowego nabłonka otrzewnej, opłucnej, osierdzia, endometrium, jajowodów i śluzówki szyjki macicy.  O ile ekspresja tego antygenu w prawidłowych komórkach jajnika jest śladowa, tak  w przypadku nowotworu jajnika jest bardzo nasilona. Należy jednak pamiętać, iż nowotwory zarodkowe jajnika nie wydzielają tego antygenu² .

W surowicy krwi antygen ten występuje w formie agregatu z inną glikoproteiną, a jego stężenie u osób zdrowych wynosi 35U/ml. Jednak jako wartość odcinającą przyjmuje się bardzo często 65U/ml. Warto pamiętać także, iż wartość stężenia tego antygenu znacząco zależy od stanu hormonalnego i u kobiet po menopauzie jest znacznie niższa (dla nich jako wartość odcinającą przyjmuje się 30 U/ml). Należy także przy podwyższonych wynikach tego oznaczenia brać pod uwagę możliwość I trymestru ciąży, menstruację, występowania chorób autoimmunologicznych a także możliwych stanów zapalnych trzustki, wątroby i przydatków⁴.

W praktyce klinicznej parametr ten jest bardzo dobrym wskaźnikiem wykorzystywanym do oszacowania ryzyka nowotworowego za pomocą wskaźnika RMI wyliczanego właśnie na podstawie wartości CA 125, stanu hormonalnego oraz badania USG (skala 4 stopniowa). Ponadto, parametr ten wchodzi w skład algorytmu oceny ryzyka raka jajnika, tzw. test ROMA (razem z oznaczeniem HE4)⁵.

Ponadto, marker ten doskonale sprawdza się przy monitorowaniu skuteczności leczenia nowotworu jajnika oraz jako czynnik prognostyczny wskazujący na przewidywaną długość życia chorej. Spadek poziomu CA 125 w trakcie kolejnych cykli chemioterapii sugeruje jej skuteczność, brak zmian lub wzrost stężenia, oznacza zazwyczaj niedoszczętny zabieg chirurgiczny lub przerzuty.

Z uwagi na fakt, iż wzrost stężenia tego markera nie jest specyficzny jedynie dla raka jajnika, nie poleca się go jako podstawowe i jedyne badanie.  Należy pamiętać, że podwyższone stężenia CA 125 mogą występować także w przebiegu  endometriozy⁶, w fazie folikularnej cyklu miesiączkowego, podczas miesiączki, na wczesnych etapach ciąży a także w chorobach wątroby, czy w zapaleniu osierdzia.

Antygen nowotworowy 15-3 (CA 15-3)

Jest to mucynopodobna glikoproteina błon komórkowych, która występuje zarówno w prawidłowych komórkach budujących gruczoł piersiowy, jak i w komórkach raka piersi. Charakteryzuje się dużą zmiennością składu komponenty węglowodanowej, stąd możliwe rozbieżności przy oznaczaniu tego markera w różnych laboratoriach za pomocą różnych zestawów odczynników. Jako wartość odcinającą przy oznaczeniu Ca 15-3 przyjmuje się 15-30U/ml (w zależności od metody oznaczania). Należy pamiętać, iż stężenie tego antygenu znacząco wzrasta w ciąży, szczególnie w III trymestrze. Podwyższone stężenia obserwuje się także w przypadku niezłośliwych zmian w obrębie gruczołu piersiowego (mastopatia, gruczolakowłókniaki), a także niezłośliwymi zmianami w obrębie przewodu pokarmowego, marskością, stanami zapalnymi wątroby, niewydolnością nerek, zapaleniem płuc i chorobami reumatycznymi⁷^,⁸.

W diagnostyce raka piersi często oznacza się komplementarnie CA 15-3 i CEA⁹.  Warto pamiętać także, iż podwyższone wartości Ca 15-3 mogą być spowodowane nowotworami o innej lokalizacji narządowej, m.in. w raku jajnika, szyjki macicy, endometrium czy niedrobnokomórkowym raku płuca.

Marker ten oznacza się w surowicy, przede wszystkim przy wykrywaniu wznów w trakcie remisji oraz do oceny terapii raka piersi: w monitorowaniu podatności na leczenie i progresji nowotworu.

Antygen karcyembrionalny (CEA)

Antygen ten należy do glikoprotein z grupy mucyn o charakterze immunoglobulin. W życiu płodowym CEA jest w znacznych ilościach produkowany przez komórki przewodu pokarmowego i trzustki, pełniąc prawdopodobnie istotną funkcję w regulacji czynności wydzielniczej układu trawiennego. U osób dorosłych wytwarzanie CEA przez wyżej wspomniane komórki jest bardzo niewielkie, stąd niskie stężenia tego antygenu w surowicy. Za wartość odcinającą przyjmuje się 5.0 ng/ml lub 10 ng/ml¹º.

CEA jest bardzo popularnym markerem nowotworowym, a dzięki pierwszorzędowemu wzorcowi CEA możliwa jest standaryzacja tego oznaczenia, a co za tym idzie, fakt iż wyniki oznaczeń wykonywanych w różnych laboratoriach przy pomocy odmiennych technik pomiarowych, jest w znacznej mierze porównywalne.

CEA początkowo był wykorzystywany jako marker nowotworów komórek wywodzących się z linii budujących przewód pokarmowy. Dziś wiemy, że jest on wytwarzany i uwalniany do krążenia także przez komórki innych nowotworów – raka piersi, płuca, żołądka, trzustki, narządów rodnych, pęcherza moczowego a także przez mięsaki, chłoniaki, czy komórki blastyczne. Co więcej, wzrost stężenia CEA w surowicy stwierdzany jest także u palących papierosy, co wymusiło określenie  oddzielnych zakresów referencyjnych CEA  dla palaczy¹¹. Pięciokrotny wzrost CEA przyjmowany jest za marker zmiany złośliwej, lecz tak często spotykany w przypadkach zmian o łagodnym charakterze, że oznaczenie CEA nie ma charakteru testu przesiewowego w kierunku chorób nowotworowych – stosuje się go raczej jako komponentę całego panelu oznaczeń markerów nowotworowych, co umożliwia wytypowanie linii komórkowej, z której wywodzi się nowotwór¹².

Oznaczenie CEA jest pomocne w przypadku chemioterapii poprzedzającej zabieg chirurgiczny i ocenie prawidłowości lokalizacji nowotworu w przypadku radioterapii¹³.

Alfa-fetoproteina (AFP)

Jest to także glikoproteina, która swą budową przypomina albuminę. Ze względu na obecność kilku różnych epitopów, na powierzchni tego antygenu wyróżnia się trzy frakcje: AFP-L1, AFP-L2 i AFP-L3 (w zależności od ich powinowactwa do lektyn)¹⁴.

Antygen ten jest produkowany w znacznych ilościach przez wątrobę, trzustkę i przewód pokarmowy płodu, a jego poziom spada do wartości poniżej 25 ng/ml już po ukończeniu 1 roku życia. Z uwagi na fakt, iż przenika do krwi matki, wykorzystuje się go bardzo chętnie w nieinwazyjnej diagnostyce prenatalnej, gdzie bardzo wysokie stężenia świadczą o wadach cewy nerwowej, natomiast bardzo niskie stężenia po 10. tygodniu ciąży mogą wskazywać na zespół Downa¹⁵.

Podwyższone stężenia AFP (nie przekraczające wartości 400 ng/ml) obserwuje się u osób z marskością wątroby i przewlekłą niewydolnością nerek.

AFP jest bardzo dobrym markerem pierwotnego raka wątroby, a także nowotworów zarodkowych jądra i jajników. Często komplementarne oznaczenie CEA i AFP umożliwia rozróżnienie pierwotnego raka wątroby od przerzutów obecnych w wątrobie¹⁶.

AFP oznaczany u kobiet jest wykorzystywany jako komplementarne oznaczenie przy diagnostyce nowotworu jajnika, służące jednocześnie do stratyfikacji zaawansowania i ciężkości choroby nowotworowej.

Gonadotropina kosmówkowa (hCG)

Jest to sialoglikoproteina produkowana przez komórki łożyska. W warunkach fizjologicznych u kobiet nie będących w ciąży, stężenie we krwi jest śladowe i wynosi poniżej 3 IU/ml, a u kobiet po menopauzie poniżej 6 UI/ml. Wyższe stężenia wykrywane u kobiet świadczą (po wykluczeniu ciąży) o obecności komórek nowotworowych (raka kosmówki, zaśniadu inwazyjnego, raka jajnika). Jest to jeden z nielicznych markerów o czułości niemalże 100%, jeśli stężenia oznaczane są wyższe od wskazanych punktów odcięcia. Co więcej, stężenie hCG pozostaje w wyraźnej relacji do masy nowotworu¹⁷.

Antygen raka płaskonabłonkowego (SCC-ag)

Jest to glikoproteina wyizolowana po raz pierwszy z tkanki przerzutów raka szyjki macicy do wątroby. Jego obecność wykrywa się w przypadku obecności nowotworów płaskonabłonkowych. Opisano, iż jego zawartość w cytozolu komórek szyjki macicy jest 300-1500 razy większa, niż w cytozolu komórek prawidłowych nabłonka gruczołowego. Samo nasilenie ekspresji tego antygenu w komórkach raka szyjki macicy zależy w znacznym stopniu od zróżnicowania nowotworu.

W zależności od metody oznaczenia, jako punkt odcięcia przyjmuje się wartości 1.0-5.0 ng/ml (najczęściej wartość 2.0 ng/ml)¹⁸.

Czułość diagnostyczna wyników SCC-Ag u chorych na raka szyjki macicy to 40-78%. Antygen ten doskonale wskazuje na obecność nowotworu płaskonabłonkowego, nie daje jednak konkretnej odpowiedzi co do lokalizacji zmian nowotworowych, a jego oznaczenia często wiąże się z wynikami fałszywie dodatnimi. Marker ten jednak bardzo dobrze sprawdza się jako wskaźnik monitorujący leczenie. Przykładowo, jeżeli po chirurgicznym usunięciu raka szyjki macicy stężenie SCC-Ag spada poniżej wartości odcinającej i w kolejnych badaniach kontrolnych utrzymuje się na zbliżonym poziomie, świadczy to o radykalności zabiegu. Uważa się, że wzrost stężenia SCC-Ag po operacji ma dodatnią wartość predykcyjną dla wykrycia wznowy lub odległych przerzutów, przy czym może on wyprzedzać nawet o 5 miesięcy pojawienie się objawów radiologicznych i klinicznych nawrotu choroby¹⁹.

Tkankowy swoisty antygen polipeptydowy (TPS)

Jest to polipeptyd należący do rodziny cytokreatyn filamentu pośredniego. Jego ekspresję stwierdza się w komórkach nabłonkowych, a obecność we krwi wiąże się z uwalnianiem do krążenia w następstwie destrukcji komórek. Jako wartość odcinająca przyjmuje się stężenia w granicach 80-100 U/l. Należy pamiętać, że podwyższone stężenia tego markera mogą występować nie tylko w przypadku nowotworu piersi czy narządów płciowych, ale także w różnych stanach zapalnych i chorobach o etiologii nienowotworowej, co obniża czułość diagnostyczną oznaczeń tego markera, dając często wyniki fałszywie pozytywne. Podkreśla się natomiast użyteczność oznaczeń TPS w monitorowaniu chemioterapii niektórych nowotworów złośliwych. Doskonałym przykładem jest tutaj wykorzystanie oznaczeń TPS i CA 125 w monitorowaniu chemioterapii chorych na raka jajnika, komplementarne oznaczenie TPS i CEA w raku jelita grubego, czy oznaczenie TPS i NSE w drobnokomórkowym raku płuc. Przydatność oznaczeń TPS w tym aspekcie jest związana ze zmianami stężenia tego markera w związku ze zmianami nasilenia procesów proliferacji i obumieraniem komórek nowotworowych²º.

Marker	Wzrost stężenia
Ca 125	rak jajnika,  endometrioza, rak endometrium, rak trzustki, rak płuc, rak piersi, rak jelita grubego i odbytnicy, nowotwory żołądka i jelita cienkiego, faza folikularna cyklu miesiączkowego, miesiączka, zapalenie wątroby, marskość wątroby, wczesna ciąża, zapalenie osierdzia
CA 15-3	rak piersi, rak trzustki, rak płuc, rak jajnika, rak jelita grubego i odbytnicy, rak wątroby, niezłośliwe choroby wątroby i piersi, marskość wątroby, zapalenie wątroby
CEA	rak jelita grubego i odbytnicy, rak piersi, rak płuc, rak trzustki, rak tarczycy, nowotwory dróg rodnych i moczowych, zapalenie dróg żółciowych, marskość wątroby, choroby wątroby, zapalenie uchyłka,  zapalne choroby jelit  (np. wrzodziejące zapalenie), zakażenia płuc, rozedma płuc, zapalenie trzustki, wrzód trawienny, polipy jelit, łagodne choroby piersi, nałogowe palenie papierosów
CA 72-4	rak żołądka, rak jelita grubego, przełyku, trzustki, rak jajnika, niedrobnokomórkowy rak płuc, stany zapalne dolnego odcinka przewodu pokarmowego
HE4	nowotwór jajnika, marskość wątroby, niewydolność nerek, wysięki
SCC-Ag	rak szyjki macicy, choroby płuc, choroby nerek, niezłośliwe nowotwory głowy i szyi, łuszczyca, płaskonabłonkowy rak płuc

CA 72-4

Antygen ten jest oznaczany w surowicy  jako marker raka przewodu pokarmowego, głównie żołądka, jelita grubego i przełyku oraz raka trzustki, jajnika, niedrobnokomórkowego raka płuc i raka piersi. W przypadku raka żołądka czułość rozpoznania za pomocą  CA 72-4 podnosi komplementarne oznaczenie  CEA, a w przypadku raka jajnika dla CA 125. Obecność 72-4 w komórkach prawidłowych jest rzadko wykazywana  metodami histochemicznymi, również stężenie antygenu w krwi osób zdrowych jest bardzo niskie, a w przypadku chorób o charakterze zapalnym tylko nieznacznie podwyższone²¹.

HE4 ( ang. human epididymis protein 4)

Jest to jedna z frakcji ludzkiego białka komórek nabłonkowych najądrza, uznawana za krążący marker nabłonkowego raka jajnika EOC. HE4 posiada podobne zastosowanie kliniczne jak opisany wcześniej marker Ca 125, jednakże wykazuje znacznie lepszą czułość diagnostyczną, zwłaszcza we wczesnych stadiach raka i lepszą specyficzność diagnostyczną. Istotne jest, że wzrost stężenia HE4 we krwi stwierdzany jest tylko u niewielkiego odsetka chorych na łagodne nowotwory jajnika, pozwalając na różnicowanie raka jajnika od zmian łagodnych.

Ze względu na swe właściwości diagnostyczne, HE4 jest przydatny do wykrywania raka jajnika we wczesnych i zaawansowanych stadiach choroby. Marker ten oznacza się pojedynczo, jako badanie wstępne czy alternatywne dla Ca 125 a także w monitorowaniu wznów nowotworu. Często oznacza się także komplementarnie HE4 i CEA. Warto także brać pod uwagę fakt, iż HE4 może być także produkowany przez niektóre nowotwory o innym pochodzeniu (piersi, trzustki, śluzówki macicy, przewodów moczowych)²².

Zupełnie odrębną grupę marketów nowotworowych stanowią oznaczenia związane z biologią molekularną. Dzięki zdobyczom, biologii molekularnej, możliwe jest wykonanie screeningu ponad kilku tysięcy zmian nukleotydowych w jednym teście (tzw. panele nowotworowe). Jest to zupełnie odrębna dziedzina, która mimo iż nie jest aż tak często wykorzystywana w rutynowej, przesiewowej diagnostyce to stanowi wspaniałe narzędzie w diagnostyce i leczeniu celowanym.

Podsumowanie

Warto pamiętać także, iż obecność nowotworu wiąże się nie tylko ze wzrostem stężeń markerów, ale także może znacząco wpływać na wyniki oznaczeń prostych, rutynowo wykonywanych oznaczeń laboratoryjnych.

Same markery nowotworowe mają stanowić pomoc w procesie diagnostyki, przede wszystkim jako badania przesiewowe, a następnie mogą służyć jako narzędzie do oceny zaawansowania nowotworu, skuteczności leczenia, monitorowania stanu zdrowia oraz wykrywania przerzutów.

Autor:
mgr Aleksandra Sowa

 

Źródła:

1. JACOBS, Ian; BAST JR, Robert C. The CA 125 tumour-associated antigen: a review of the literature. Human reproduction, 1989, 4.1: 1-12.
2. EINHORN, Nina, et al. Prospective evaluation of serum CA 125 levels for early detection of ovarian cancer. Obstetrics and gynecology, 1992, 80.1: 14-18.
3. JOHARI-AHAR, M., et al. An ultra-sensitive impedimetric immunosensor for detection of the serum oncomarker CA-125 in ovarian cancer patients. Nanoscale, 2015, 7.8: 3768-3779.
4. ESSELEN, Katharine M., et al. Use of CA-125 tests and computed tomographic scans for surveillance in ovarian cancer. JAMA oncology, 2016, 2.11: 1427-1433.
5. CHUDECKA-GŁAZ, Anita Monika. ROMA, an algorithm for ovarian cancer. Clinica Chimica Acta, 2015, 440: 143-151.
6. HIRSCH, Martin, et al. Diagnostic accuracy of Cancer Antigen 125 (CA125) for endometriosis in symptomatic women: a multi-center study. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2017, 210: 102-107.
7. TAMPELLINI, Marco, et al. Relationship between CA 15-3 serum levels and disease extent in predicting overall survival of breast cancer patients with newly diagnosed metastatic disease. British journal of cancer, 1997, 75.5: 698.
8. DOLSCHEID-POMMERICH, Ramona C., et al. Clinical performance of LOCI™-based tumor marker assays for tumor markers CA 15-3, CA 125, CEA, CA 19-9 and AFP in gynecological cancers. Tumor Biology, 2017, 39.10: 1010428317730246.
9. ZALESKI, Martin, et al. Improved sensitivity for detection of breast cancer by combination of miR-34a and tumor markers CA 15-3 or CEA. Oncotarget, 2018, 9.32: 22523.
10. SALGIA, R., et al. Role of serum tumor markers CA 125 and CEA in non-small cell lung cancer. Anticancer research, 2001, 21.2B: 1241-12
11. MORELL, A. Ruibal. CEA serum levels in non-neoplastic disease. The International journal of biological markers, 1992, 7.3: 160-166.
12. LEE, J. S., et al. Elevated levels of preoperative CA 15-3 and CEA serum levels have independently poor prognostic significance in breast cancer. Annals of oncology, 2012, 24.5: 1225-1231.
13. SAITO, Gota, et al. Relations of changes in serum carcinoembryonic antigen (CEA) levels before and after chemoradiotherapy (CRT) and after surgery to histological response and outcomes in patients with locally advanced rectal cancer (LARC). 2017
14. RICHARDSON, B. E., et al. Levels of maternal serum alpha-fetoprotein (AFP) in pregnant women and subsequent breast cancer risk. American journal of epidemiology, 1998, 148.8: 719-727.
15. WYMER, K. M., et al. Mildly elevated serum alpha-fetoprotein (AFP) among patients with testicular cancer may not be associated with residual cancer or need for treatment. Annals of Oncology, 2017, 28.4: 899-902.
16. DE LA MOTTE ROUGE, Thibault, et al. Prognostic significance of an early decline in serum alpha-fetoprotein during chemotherapy for ovarian yolk sac tumors. Gynecologic oncology, 2016, 142.3: 452-457.
17. GOLDSTEIN, Jennifer, et al. A non-pregnant woman with elevated beta-HCG: a case of para-neoplastic syndrome in ovarian cancer. Gynecologic oncology reports, 2016, 17: 49-52.
18. SALVATICI, Michela, et al. Squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) during follow-up of cervical cancer patients: Role in the early diagnosis of recurrence. Gynecologic oncology, 2016, 142.1: 115-119.
19. FU, Jingxuan, et al. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiation Oncology, 2019, 14.1: 1-5.
20. WANG, Weigang, et al. The diagnostic value of serum tumor markers CEA, CA19-9, CA125, CA15-3, and TPS in metastatic breast cancer. Clinica Chimica Acta, 2017, 470: 51-55.
21. LENHARD, Miriam S., et al. Predictive value of CA 125 and CA 72-4 in ovarian borderline tumors. Clinical chemistry and laboratory medicine, 2009, 47.5: 537-542.
22. HELLSTRÖM, Ingegerd, et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer research, 2003, 63.13: 3695-3700.