Kontynuując temat markerów nowotworowych, tym razem pochylamy się nad mężczyznami. Jak pisaliśmy już wcześniej, markerem nowotworowym moglibyśmy nazywać każdą substancję, której wzrost stężenia/aktywności wiąże się z rozwojem choroby nowotworowej.

Niezależnie od tego czy mówimy o typowo „kobiecych”, czy typowo „męskich” nowotworach, przy oznaczeniach markerów wciąż borykamy się z tymi samymi ograniczeniami, a więc problemem punktu odcięcia i nieswoistości. Należy mieć na uwadze, że w przypadku tego typu oznaczeń nie dostajemy konkretnej odpowiedzi „jest nowotwór/nie ma nowotworu”, określamy jedynie prawdopodobieństwo choroby nowotworowej przyjmując pewne punkty odcięcia, czyli konkretne wartości stężeń oznaczanych (dla każdego markera inne). Co więcej, należy zawsze brać pod uwagę czynniki mogące powodować wyniki fałszywie dodatnie.

Przykładowo mężczyzna po wcześniejszym badaniu per rectum czy kontakcie seksualnym będzie mieć fałszywie dodatni wynik oznaczenia PSA. Pomimo, iż zakłada się, że na podstawie oznaczenia konkretnego markera nowotworowego powinniśmy w wiarygodny sposób móc odróżnić osobę zdrową od chorej na nowotwór (niezależnie od chorób towarzyszących) to w praktyce, w przypadku poznanych do tej pory i dostępnych w rutynowej diagnostyce laboratoryjnej markerów nowotworowych, różnice te mają jedynie charakter ilościowy (wyższe i niższe stężenie), gdzie ustalenie punktu odcięcia, który wynik należy uznać za niski, a który za wysoki jest bardzo trudne.

W związku z tym oznaczenia markerów nowotworowych mają znaczenie przede wszystkim jako badania przesiewowe umożliwiające „wyłapanie” mężczyzn potencjalnie chorych oraz wskaźników prognostycznych.

Pomimo wielu ograniczeń tego typu oznaczeń, często są one jednak bardzo dobrym narzędziem przesiewowym, prognostycznym lub umożliwiającym monitorowanie leczenia i kontrolę po przebytej terapii. Częstość zachorowań na nowotwory stale rośnie. Niestety, u wielu pacjentów choroba rozpoznawana jest zbyt późno, stąd jednym z najważniejszych aspektów walki z chorobami onkologicznymi jest doskonalenie metod diagnostycznych i wdrażanie odpowiedniej profilaktyki umożliwiającej wykrycie nowotworu w jak najwcześniejszym stadium, a następnie jak najmniej inwazyjne kontrolowanie ich leczenia. Ostatecznie, oznaczenia te mają znaczenie przede wszystkim jako badania przesiewowe umożliwiające „wyłapanie” mężczyzn potencjalnie chorych.

Choroby onkologiczne u mężczyzn

Podobnie jak u kobiet, na pierwszym miejscu wśród najczęstszych chorób onkologicznych u mężczyzn znajdują się nowotwory płuca. W dalszej kolejności bardzo częstymi nowotworami są rak gruczołu krokowego, rak jelita grubego i rak pęcherza moczowego.  Wśród dziesięciu najczęstszych nowotworów u mężczyzn znajdują się również nowotwory żołądka, nerki, krtani, nowotwory krwi białaczki i chłoniaki[i].

Najczęstszą nowotworową przyczyną zgonu u mężczyzn jest rak płuca (ponad 1/3 zgonów). Nowotwory jelita grubego stanowią 12% zgonów nowotworowych u mężczyzn, a rak gruczołu krokowego 8%. Wśród najczęstszych nowotworowych przyczyn zgonu znajduje się również rak żołądka, pęcherza moczowego, trzustki, nerki, białaczki oraz nowotwory mózgu1.

Nowotwór prostaty

Spośród typowo męskich chorób nowotworowych najczęstszą jest rak prostaty. Co więcej, jak pokazują statystyki, jest on drugą przyczyną zgonów spośród przyczyn onkologicznych u mężczyzn za raz po nowotworach płuc[ii]. Niestety, jak wskazuje American Cancer Society, rak prostaty zostaje prawidłowo zdiagnozowany tylko u jednego na siedmiu mężczyzn[iii].

Bardzo często problemem na pierwszym etapie diagnostyki jest różnicowanie przerostu prostaty od nowotworu prostaty.

Najczęściej wykonywanym i pierwszym badaniem przy podejrzeniu jednego z tych rozpoznań jest wykonanie przesiewowo oznaczenia PSA (ang. ang. prostate-specific antygen, czyli swoisty antygen sterczowy). W zależności od tego jaki wynik otrzymano prowadzi się dalszą diagnostykę różnicową. W przypadku przerostu prostaty włącza się leki wybiórczo hamujące receptory alfa1-adrenergiczne – obniżenie poziomu PSA po ich zastosowaniu pośrednio wskazuje właśnie na przerost prostaty.

Większość nowotworów prostaty to gruczolakoraki, wywodzące się z linii komórek nabłonka i komórek gruczołowych[iv].

Jak wspomniano wcześniej, podstawowym badaniem przy rozpoznaniu i screeningu mężczyzn po 50 r.z. w celu wyłonienia potencjalnie chorych na nowotwór prostaty jest oznaczenie PSA.

Oprócz tego poleca się poszerzyć panel badań o tPSA[1], fPSA[2], PAP[3], hK2[4], NSE[5] [v] [vi] [vii] .

Oznaczenie dodatkowo tych właśnie markerów zwiększa specyficzność diagnostyczną. Przykładowo, wyliczenie stosunku tPSA do fPSA (wartości referencyjne 4-10ng/ml) umożliwia z większym prawdopodobieństwem postawienie trafnej diagnozy[viii]. Tym nie mniej ostateczna diagnoza nie powinna być opierana jedynie o wyniki oznaczeń tych biomarkerów. Oprócz tego co raz częściej wskazuje się na badania genetyczne, jednak w Polsce nie są one jeszcze rozpowszechnione i nie są standardowo wykonywane[ix].

Rak płuc

Opierając się na statystykach można przyjąć, że średnio jeden na 14 mężczyzn zachoruje na nowotwór płuc. Chorują nie tylko osoby palące papierosy (choć ryzyko rozwoju u nich tego nowotworu jest znacznie wyższe niż  w grupie osób niepalących).

Tak jak u kobiet, oznaczenia w kierunku tego nowotworu wykonywane w pierwszej kolejności to CEA w połączeniu CYFRA 21-1 i NSE. Oprócz tego dodatkowo wykonuje się bardzo często badanie stężenia/aktywności SCC-Ag, CA 125, ProGRP, HE4[x].

Rak jelita grubego i odbytu

Kolejnym bardzo częstym i niebezpiecznym nowotworem u mężczyzn jest rak jelita grubego i odbytu. W tym przypadku podstawą jest oznaczenie krwi utajonej w kale i wykonywanie profilaktycznej kolonoskopii u mężczyzn po 50 roku życia[xi]. Oprócz tego wśród biochemicznych markerów tego nowotworu najważniejsze to CEA i CA 19-9[xii].

Rak pęcherza

Jak wskazują statystki rak pęcherza dotyka co 26 mężczyznę. Większość opisywanych przypadków dotyczyła mężczyzn po 55 roku życia. Nowotwór ten bardzo często daje przerzuty. Najgęstszym wykonywanym tutaj oznaczeniem jest BTA. Oprócz tego często wykonuje się dodatkowo badanie NMP 22, CEA, CYFRA 21-1, HE4[xiii].

Nowotwory jąder

To grupa nowotworów wywodzących się linii komórek nabłonka rozrodczego (nowotwory zarodkowe) lub z podścieliska gonad i sznurów płciowych. Bardzo często nowotwory te  dotykają młodych mężczyzn 20-40 r.ż. W 90% przypadków nowotworu jądra można stwierdzić obecność guzka w jądrze lub zmianę konsystencji jądra. Guz jądra jest wyraźnie twardszy od prawidłowego miąższu jądra. Jest to podstawowy objaw obecności nowotworu jądra. Stąd wskazuje się na dużą potrzebę zachęcania mężczyzn do samobadania jąder. Wbrew panującym opiniom są to dobrze leczące się nowotwory jeśli wykryje się je na odpowiednio wczesnym etapie[xiv].

W nowotworach zarodkowych jąder najczęściej wykorzystywane biomarkery to βhCG (zawsze i w znacznych ilościach wydzielana przez kosmówczakoraka, a często także przez raka zarodkowego i nasieniaka). Oprócz tego AFP i często LDH[xv].

Wzrost stężenia alfa-fetoproteiny (AFP) płodowej z dużą czułością i swoistością wskazuje na raka zarodkowego typu dziecięcego. Oprócz tego może być wydzielana przez raka zarodkowego, natomiast nasieniaki nie wydzielają AFP. W związku z tym już samo stwierdzenie wysokiego stężenia AFP u pacjenta pozwala na rozpoznanie nie-nasieniaka, nawet jeśli w preparacie histopatologicznym stwierdzano wyłącznie nasieniaka typowego[xvi].

Wspomniana dehydrogenaza mleczanowa (LDH) jest najmniej specyficznym markerem, jej aktywność jednak jest bardzo użyteczna  przy ustalenia grupy rokowniczej. Najwyższe aktywności tego enzymu występują u chorych z nasieniakiem13.

Swoisty antygen sterczowy – PSA

PSA jest glikoproteiną należącą do grupy proteaz serynowych. Marker ten jest wytwarzany głównie w komórkach nabłonkowych kanalików gruczołu krokowego. Gen kodujący PSA jest zaliczany do rodziny kalikrein (hKLK-3), stąd co raz częściej oznacza się nie tylko PSA ale także hKLK-3. Produkcja tego markera jest regulowana przez pochodną testosteronu – dhydroksytestosteron. Jego produkcja może być stymulowana przez różne czynniki. Antygen ten jest wydzielany do płynu nasiennego, który odgrywa istotną rolę w degradacji białek odpowiedzialnych za tworzenie żelu. Samo stężenie w płynie nasiennym jest bardzo wysokie, około 0.5-5.0 g/l[xvii].

W warunkach fizjologicznych PSA nie przedostaje się w dużych ilościach od krążenia ogólnego. Samo stężenie PSA w płynie nasiennym i we krwi jest około milion razy wyższe. W surowicy krwi zdrowego mężczyzny stężenie PSA nie przekracza 1.5 g/l, a u mężczyzny przed 60 roku życia nie powinno przekraczać 4 g/l[xviii].

Należy mieć na uwadze, że PSA nie jest markerem swoistym dla raka stercza, ale cechuje go swoistość narządowa ( w stosunku do prostaty) niezależnie od stanu klinicznego. Przykładowo kiedy mamy do czynienia z gruczolakiem wyniki oznaczeń PSA będą prawdopodobnie także podwyższone, nie będą one jednak przekraczały wartości 10 ng/ml (sporadycznie opisywane są przypadki gruczolaków, gdzie wartości PSA dochodzą do 30ng/ml)[xix].

U około połowy pacjentów z rakiem stercza we wczesnych stadiach, kiedy nowotwór nie przekroczył jeszcze torebki gruczołu stężenie PSA kształtuje się na podobnym poziomie jak w przypadku gruczolaka. Jedynie u połowy pacjentów z rakiem stercza poziom PSA przekracza 10ng/ml. Dotyczy to poważnych nowotworów, które przekroczyły już torebkę gruczołu. Niestety niska swoistość diagnostyczna oznaczeń PSA pomimo wysokiej czułości w znacznym stopniu dyskwalifikuje to badanie jako przesiewowe15.

Wśród czynników powodujących fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń PSA wymienia się wcześniejsze (do 2 dni) badanie gruczołu krokowego ( per rectum), manipulacje na gruczole krokowym, stosunek seksualny, łagodny przerost gruczołu krokowego, stan zapalny gruczołu krokowego czy infekcje w obrębie układu moczowego[xx].

Jednocześnie, mimo wielu dyskusji na temat jego użyteczności, wciąż jest to jeden z najczęściej wykonywanych oznaczeń wśród markerów nowotworowych u mężczyzn. Niezależnie od wszystkich ograniczeń użyteczności diagnostycznej PSA wciąż oznaczenie to jest uznawane za złoty standard przy podejrzeniu nowotworu stercza[xxi].

Antygen Raka pęcherza moczowego – BTA

Antygen ten jest białkiem, wydzielanym przez nowotwory wywodzące się z różnych linii komórkowych. U zdrowych osób jego stężenie w moczu nie przekracza 14 U/ml. Oznaczenie to charakteryzuje się dużą czułością i swoistością diagnostyczną, a podniesione wyniki oznaczeń wskazują z dużym prawdopodobieństwem na nieinwazyjnego powierzchniowego raka pęcherza[xxii]. Swoistość testów BTA jest wysoka u zdrowych osób (>90%), natomiast obniża się do 50% u pacjentów z nienowotworowymi chorobami układu moczowego (kamica, stany zapalne, łagodny przerost gruczołu krokowego) oraz w przypadku krwiomoczu[xxiii].

Oznaczenie BTA jest uważane za bardzo istotne i przydatne w połączeniu z cystoskopią, jednak nie są w stanie jej zastąpić ze względu na dużą częstość wyników fałszywie dodatnich.

Alfa-fetoproteina (AFP)

Jest to glikoproteina przypominająca swoją budową w dużym stopniu albuminę. Wyróżnia się trzy frakcje tego antygenu: AFP-L1, AFP-L2 i AFP-L3 (w zależności od ich powinowactwa do lektyn). Marker ten jest wydzielany przede wszystkim w życiu płodowym przez wątrobę i przewód pokarmowy, a jego poziom spada do wartości poniżej 25 ng/ml już po ukończeniu 1 roku życia[xxiv].  Oprócz tego, że wykorzystuje się go w nieinwazyjnej diagnostyce prenatalnej jest także wykorzystywany jako biomarker nowotworów zarodkowych jądra.

Oznaczenie AFP znajduje bardzo liczne zastosowania, m. in. w diagnostyce i monitorowaniu nowotworów zarodkowych zarówno jądra jak i jajników. Badanie to jest ujęte w rekomendacjach międzynarodowych grup ekspertów, które wskazują na konieczność systematycznego wykonywania u chorych na nowotwory zarodkowe jądra oznaczeń stężenia AFP, hCG oraz aktywności LDH[xxv].

Jako wspomniano już wcześniej, podwyższone stężenia AFP wskazują z dużym prawdopodobieństwem na nienasieniakowe nowotwory jądra, zwłaszcza typu embrionalnego.

Komplementarne oznaczenie AFP[6], hCG[7] i LDH[8] jest wykorzystywane bardzo cysto w diagnostyce niejednorodnych pod wyglądem histologicznym nasieniaka. Ponadto wysokie stężenia tych markerów przemawiają jako niekorzystny czynnik rokowniczy. Z kolei w badaniach wykonywanych jako monitoring po zastosowanym wcześniej leczeniu w ramach badań kontrolnych, wzrost stężenia AFP i hCH świadczy o bardzo dużym prawdopodobieństwie wznowy i/lub odległych przerzutów. Co istotne, wzrost stężenia tych markerów znacząco wyprzedza w czasie objawy radiologiczne i kliniczne[xxvi] [xxvii].

hCG – gonadotropina kosmówkowa

Jest to sialoglikoproteina, o której wspominano wyżej. W warunkach fizjologicznych stężenie hCG we krwi jest śladowe i wynosi poniżej 3 IU/ml. Czułość diagnostyczna oznaczenia tego markeru w przypadku złośliwego nabłoniaka kosmówkowego jądra sięga blisko 100%. CO więcej stężenie hCG koreluje wyraźnie z masą nowotworu. Marker ten jest bardzo chętnie wykorzystywany nie tylko jako parametr diagnostyczny ale także jest przydatny w monitorowaniu chemioterapii, ocenie efektywności leczenia oraz kontroli chorych już po zakończeniu leczenia umożliwiającej bardzo wczesne wykrycie wznowy czy przerzutów[xxviii].

Fosfataza kwaśna – ACP/PAP

Jest to enzym lizosomalny należący do grupy glikoprotein katalizujący hydrolizę estrów fosforanowych w kwaśnym środowisku. Występuje w większości komórek ludzkiego organizmu, ze szczególnie dużą aktywnością w komórkach nabłonkowych stercza. Wyróżnia się 5 jego najważniejszych form. W przypadku komórek prostaty jest to przede wszystkim izoenzym 2a (tzw. PAP prostatic and phosphatase) praz 4. Jego podwyższona aktywność jest bardzo często związana z nowotworem stercza.  Jednak podwyższona aktywność występuje także w nowotworach kości i przerzutach od kości czy osteoporozie. ACP w związku z tym nie jest tak często wykorzystywana przy diagnostyce nowotworu stercza. W diagnostyce nowotworowej oznacza się konkretny izoenzym sterczowy 2a zwany PAP. Doskonale sprawdza się on jako marker umożliwiający monitorowanie hormonalnej terapii raka stercza, przy czym potrzeba dużego doświadczenia do jego prawidłowej interpretacji na wczesnych etapach leczenia, ponieważ w procesach wytwarzania PAP dużą rolę odgrywają właśnie androgeny[xxix].

Warto zaznaczyć, iż fosfataza kwaśna była jednym z pierwszych biomarkerów spełniających współczesne wymagania stawiane markerom nowotworowym. Czułość diagnostyczna wyników oznaczeń stężenia PAP wynosi nie więcej niż około 60%, jednak swoistość ocenia się na poziomie co najmniej 95%, wskazując na wyraźną zależność od zaawansowania nowotworu. Należy mieć na uwadze, że podwyższenie stężenia (choć zazwyczaj na niewielkim poziomie, znacznie mniejszym niż przy raku prostaty) występuje w 20-30% także w przypadku gruczolaka stercza26.

Hormon tyreotropowy – TSH

Hormon ten jest produkowany przez przysadkę mózgową i stymuluje tarczycę do wydzielania hormonów (trójjodotyroniny – T3 oraz tyroksyny – T4).  Jego nadprodukcja niekiedy nie jest związana z zaburzeniami funkcji wątroby a nowotworem stercza. Jego podwyższony poziom stwierdza się przede wszystkich u chorych na nowotwory wywodzące się z linii komórek syncytiotrofoblastu. Warto zaznaczyć, że TSH ekotopowo wytwarzany przez komórki nowotworowe różni się nieco swoją aktywnością i/lub budową od TSH wytwarzanego przez przysadkę mózgową. Tym nie mniej u chorych, np. z nowotworem stercza może rozwinąć się zespół objawów nadczynności tarczycy o średnim nasileniu. Co więcej same hormony tarczycy mogą wpływać na ryzyko raka poprzez na różnicowanie komórek, ich wzrost i metabolizm[xxx].

Dehydrogenaza mleczanowa – LDH

W przeciwieństwie do prawidłowych komórek LDH może powstawać i działać zarówno w warunkach tlenowych jak i beztlenowych. Warto zaznaczyć, iż  w tkankach nowotworowych tlen nie hamuje wytwarzania mleczanów. To właśnie proces glikolizy i produkcja mleczanów przebiegająca zarówno w warunkach beztlenowych jak i tlenowych odróżnia komórki nowotworowe od komórek prawidłowych. Należy jednak mieć na uwadze, że kształtowanie się aktywności dehydrogenazy mleczanowej zależy nie tylko od aktywności glikolizy w tkankach ale także od stopnia uszkodzenia komórek, niszczenia tkanek przez przerzuty czy wzmożony katabolizm[xxxi].

LDH występuje niemalże we wszystkich komórkach ludzkiego organizmu katalizując ostatni etap procesu glikolizy. Enzym ten występuje w dwóch formach molekularnych: M i B.  wyróżnia się 5 podstawowych klas LDH. Oznaczenia LDH ma bardzo duże znaczenie przy diagnostyce chociażby nowotworów jąder czy nowotworów płuc. Wielu klinicystów uważa, że wysoka aktywność LDH w momencie rozpoznania choroby jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym[xxxii]. Szczególnie podwyższona aktywność LDH jest mocno związana z nowotworami złośliwymi z dużą tendencją do przerzutowania. Bardzo charakterystyczny jest także wzrost jedynie lizoform LDH-3, LDH-4 i LDH-515.

PODSUMOWANIE

Oprócz opisanych najważniejszych i najczęściej wykorzystywanych w praktyce klinicznej markerów, bardzo dużą rolę zaczynają odgrywać badania z dziedziny biologii molekularnej. Szukamy wariantów genów, mutacji, poziomu ekspresji poszczególnych genów. Ceny takich oznaczeń są wciąż dość wysokie, jednak porównując ostatnią dekadę oznaczenia markerów także tych genetycznych stają się z dnia na dzień bardziej dostępne. Potrzeba wciąż nie tylko pieniędzy ale także wykwalifikowanych specjalistów, którzy nie tylko wykonają odpowiednie oznaczenia ale także, którzy w odpowiedni sposób zinterpretują wyniki badań a następnie poprowadzą odpowiednio leczenie celowane odpowiadające wcześniejszej dobrze przeprowadzonej, kompleksowej i trafnej diagnostyce.

Autor:

mgr Aleksandra Sowa

—————

[1]  ang. total PSA – całkowite PSA
[2] ang. free PSA – wolne PSA
[3]  ang.  prostatic acid phosphatase – fosfataza kwaśna specyficzna dla gruczołu krokowego
[4] Ang. Human glandular kallikrein 2 – Ludzka gruczołowa kalikreina 2
[5]  Ang. neuron specific enolase – enolaza neuronowo-specyficzna
[6] Alfa-fetoproteina
[7] Gonadotropina kosmówkowa
[8] Dehydrogenaza mleczanowa

Źródła:

1. [i] Didkowska J.,WojciechowskaU.(2019),Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, http://onkologia.org.pl/k/epidemiologia/
2. [ii] HSING, Ann W., et al. Prostate cancer epidemiology. Front Biosci, 2006, 11.5: 1388-413.
3. [iii] BRAWLEY, Otis W. Prostate cancer epidemiology in the United States. World journal of urology, 2012, 30.2: 195-200.
4. [iv] GORDETSKY, Jennifer; EPSTEIN, Jonathan. Grading of prostatic adenocarcinoma: current state and prognostic implications. Diagnostic pathology, 2016, 11.1: 25.
5. [v] ALFORD, Ashley V., et al. The use of biomarkers in prostate cancer screening and treatment. Reviews in urology, 2017, 19.4: 221.
6. [vi] DARSON, Micheal F., et al. Human glandular kallikrein 2 (hK2) expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a novel prostate cancer marker. Urology, 1997, 49.6: 857-862.
7. [vii] KAMIYA, Naoto, et al. Pretreatment serum level of neuron specific enolase (NSE) as a prognostic factor in metastatic prostate cancer patients treated with endocrine therapy. European urology, 2003, 44.3: 309-314.
8. [viii] YOU, Jingjing, et al. Innovative biomarkers for prostate cancer early diagnosis and progression. Critical reviews in oncology/hematology, 2010, 73.1: 10-22.
9. [ix] CARRION, Diego M., et al. Biomarkers in prostate cancer management. Is there something new?. Archivos espanoles de urologia, 2019, 72.2: 105-115.
10. [x] SCHNEIDER, Joachim, et al. Comparison of the tumor markers tumor M2-PK, CEA, CYFRA 21-1, NSE and SCC in the diagnosis of lung cancer. Anticancer research, 2000, 20.6D: 5053-5058.
11. [xi] CIEŚLA, Paulina; CIEŚLA, Beata; CIEŚLAK, Halina. Znaczenie profilaktyki wtórnej w nowotworze jelita grubego. Problemy Pielęgniarstwa, 2008, 16.3: 316-320.
12. [xii] DEPTAŁA, Andrzej; WOJTUKIEWICZ, Marek Z. (ed.). Rak jelita grubego. Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2018.
13. [xiii] BUDMAN, Lorne I.; KASSOUF, Wassim; STEINBERG, Jordan R. Biomarkers for detection and surveillance of bladder cancer. Canadian Urological Association Journal, 2008, 2.3: 212.
14. [xiv] CHENG, Liang, et al. Testicular cancer. Nature Reviews Disease Primers, 2018, 4.1: 29.
15. [xv] REICHERT, Zachery R.; SMITH, David C. Testicular Cancer. Oncology Board Review: Blueprint Study Guide and Q&A, 2017, 233.
16. [xvi] SHREENIVAS, Aditya V.; COHEN, Seth M. Testicular Cancer. Mount Sinai Expert Guides: Oncology, 2019, 56-65.
17. [xvii] ZOR, Murat; KAYA, Engin; BEDIR, Selahattin. Contribution of prostate-specific antigen density in the prediction of prostate cancer: Does prostate volume matter?. Gulhane Medical Journal, 2018, 60.1.
18. [xviii] ILIC, Dragan, et al. Prostate cancer screening with prostate-specific antigen (PSA) test: a systematic review and meta-analysis. bmj, 2018, 362: k3519.
19. [xix] SCHAEFFER, Edward M., et al. Prostate specific antigen testing among the elderly—when to stop?. The Journal of urology, 2009, 181.4: 1606-1614.
20. [xx] FORD, Marvella E., et al. Effects of false-positive prostate cancer screening results on subsequent prostate cancer screening behavior. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 2005, 14.1: 190-194.
21. [xxi] US PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE, et al. Screening for prostate cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Annals of internal medicine, 2008, 149.3: 185.
22. [xxii] MICHALSKI, Wojciech; DEMKOW, Tomasz. Przegląd wybranych markerów diagnostycznych i prognostycznych u chorych na raka pęcherza moczowego Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2007/60/2.
23. [xxiii] BINKA-KOWALSKA, Aleksandra, et al. Nieinwazyjna diagnostyka raka pęcherza moczowego przy użyciu testu BTA stat Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2004/57/1.
24. [xxiv] WYMER, K. M., et al. Mildly elevated serum alpha-fetoprotein (AFP) among patients with testicular cancer may not be associated with residual cancer or need for treatment. Annals of Oncology, 2017, 28.4: 899-902.
25. [xxv] BASSETTO, M. A., et al. AFP and HCG in germ cell tumors. The International journal of biological markers, 1994, 9.1: 29-32.
26. [xxvi] WILLEMSE, P. H., et al. Tumor markers in patients with non-seminomatous germ cell tumors of the testis. Oncodevelopmental biology and medicine: the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 1981, 2.1-2: 117-128.
27. [xxvii] WILLEMSE, P. H., et al. Tumor markers in patients with non-seminomatous germ cell tumors of the testis. Oncodevelopmental biology and medicine: the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 1981, 2.1-2: 117-128.
28. [xxviii] SEIDEL, C., et al. 914PD Prognostic factors in metastatic seminomatous germ cell tumours and elevated human chorionic gonadotrophin (HCG): A study of the G3. Annals of Oncology, 2019, 30.Supplement_5: mdz249. 013.
29. [xxix] EPSTEIN, Jonathan I. PSA and PAP as immunohistochemical markers in prostate cancer. The Urologic clinics of North America, 1993, 20.4: 757-770.
30. [xxx] MONDUL, Alison M., et al. Circulating thyroxine, thyroid-stimulating hormone, and hypothyroid status and the risk of prostate cancer. PloS one, 2012, 7.10: e47730.
31. [xxxi] LIPPERT, Marguerite C.; JAVADPOUR, Nasser. Lactic dehydrogenase in the monitoring and prognosis of testicular cancer. Cancer, 1981, 48.10: 2274-2278.
32. [xxxii] MANN, K. Tumor markers in testicular cancer. Der Urologe. Ausg. A, 1990, 29.2: 77-86.