Polekowe uszkodzenie wątroby (ang. drug-induced liver injury) jest potencjalnym działaniem niepożądanym większości stosowanych leków, przede wszystkim ze względu na decydującą rolę tego narządu w ich metabolizmie (Tabela 1.). Częstość potwierdzonych toksycznych uszkodzeń wątroby nie jest duża, dotyczy 1 na 10 tysięcy lub 1 na 100 tysięcy chorych. Jednak stanowi to, według różnych źródeł, od 10 do 15% hospitalizacji z powodu ostrej niewydolności wątroby i ok. 5% przyjęć z powodu żółtaczki. Uszkodzenie wątroby może być wynikiem bezpośredniego działania toksycznego farmaceutyku albo reakcji idiosynkrazji, czyli nadwrażliwości, albo też predyspozycji genetycznej.

Mechanizmy hepatotoksycznego działania leków

Najczęściej polekowe uszkodzenia wątroby mają ostry przebieg z szybkim ustąpieniem objawów po odstawieniu leku. Znacznie rzadziej występuje przebieg nadostry (piorunujący), któremu towarzyszy niewydolność wątroby prowadząca do śmierci pacjenta. Równie rzadko mamy do czynienia z przewlekłym procesem związanym z progresją zmian histopatologicznych, mogących prowadzić do marskości. Wyróżniamy dwa zasadnicze mechanizmy hepatotoksycznego działania leków.

Pierwszy to bezpośrednie działanie toksyczne, pojawiające się po krótkim okresie utajenia. Jest to efekt zależny od stężenia leku we krwi, występujący prawie wyłącznie w warunkach ponadterapeutycznych dawek. Manifestuje się martwicą hepatocytów. Aktywność aminotransferaz w surowicy wzrasta od kilku do kilkuset razy ponad górną granicę normy, natomiast aktywność fosfatazy zasadowej przekracza tę granicę maksymalnie kilkakrotnie.

W stanach gwałtownie przebiegających śmiertelność jest duża, a niszczeniu podlegają nie tylko hepatocyty, ale także komórki innych narządów miąższowych, zwłaszcza nerek. Często za to działanie odpowiedzialny jest nie sam lek, a jego toksyczny metabolit. Typowym przykładem bezpośredniego działania hepatotoksycznego jest acetaminofen (paracetamol).

Drugi mechanizm to reakcje na podłożu idiosynkrazji. Są to procesy  nieprzewidywalne, ich objawy mogą wystąpić od 1 do 8 tygodni od ekspozycji na lek. Nie można również stwierdzić zależności między dawką a ryzykiem wystąpienia lub ciężkością objawów klinicznych. Idiosynkrazja może rozwijać się na podłożu immunologicznym lub metabolicznym. Głównymi objawami choroby mogą być: wysypka skórna, gorączka, bóle i zapalenie ścięgien, limfadenopatia, eozynofilia, trombocytopenia lub leukopenia. W przypadku ponownego zastosowania farmaceutyku, który wywołał w przeszłości reakcję uczuleniową, objawy uszkodzenia wątroby powracają.

Do leków mogących powodować uszkodzenie wątroby na drodze mechanizmów immunologicznych zalicza się fenytoinę, amoksycylinę, sulfonamidy, diklofenak, sulindak lub hydralazynę. Polekowe uszkodzenie wątroby o charakterze idiosynkrazji metabolicznej może wystąpić u pacjentów ze skłonnością do produkcji toksycznych metabolitów. Do leków, które mogą wywoływać tego typu reakcje, należą: ketokonazol, walproiniany, izoniazyd i amiodaron.

Jednak często w praktyce klinicznej jednoznaczne określenie typu hepatotoksyczności jest trudne, ponieważ wiele substancji może wywoływać oba rodzaje odpowiedzi. Pewne problemy w sformułowaniu jednorodnych kryteriów klasyfikacji polekowych zaburzeń wątroby nastręcza także różnorodny obraz kliniczny i patologiczny. Toksyczne uszkodzenie wątroby może dotyczyć głównie komórek wątroby – stwierdza się wówczas podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i asparaginianowej (AST) lub utrudnienie odpływu żółci (cholestazą). Obecnie przyjmuje się następującą klasyfikację toksycznych zaburzeń funkcji wątroby (Tabela 2.).

Czynniki predystynujące do wystąpienia hepatotoksyczności

Toksyczność ksenobiotyków, w tym również leków, zależy od wielu złożonych mechanizmów, przede wszystkim prowadzących do zaburzeń funkcjonowania mitochondriów i produkcji wolnych rodników uszkadzających błony komórkowe. Jak już wspomniano, zmiany te są potęgowane procesami immunologicznymi, wywołującymi bezpośredni efekt cytotoksyczny, prowadzący do martwicy lub apoptozy. Do uszkodzenia może dojść także w wyniku zaburzeń funkcji detoksykacyjnej wątroby. Proces detoksykacji złożony jest z  dwóch faz metabolizmu wątrobowego, w których bierze udział układ enzymów mikrosomalnych.

Podczas metabolizmu pierwszej fazy do cząsteczki leku przyłączane są grupy polarne w mechanizmie utleniania, redukcji lub hydrolizy. Reakcje te katalizowane są głównie przez enzymy cytochromu P450 (CYP). Trzy rodziny cytochromu P450 tj. CYP1, CYP2 i CYP3, odgrywają najistotniejszą rolę dla wątrobowego metabolizmu leków. Czynniki, które zwiększają aktywność CYP, mogą także zwiększać ryzyko toksyczności leku, bądź to w wyniku spowolnienia jego konwersji do nietoksycznych metabolitów, bądź przemiany do związków bardziej toksycznych niż sam lek.

Reakcje pierwszej fazy zazwyczaj nie powodują powstania metabolitów na tyle hydrofilnych aby mogły być swobodnie wydalone. W wyniku fazy drugiej, polegającej na enzymatycznej koniugacji z hydrofilną grupą polarną, np. kwasem glukuronowym, siarczanem, octanem, glicyną, glutationem lub grupą metylową, powstają nietoksyczne metabolity gotowe do eliminacji. Jednak w rzadkich przypadkach metabolity pochodzące z tych reakcji mogą odznaczać się wysoką toksycznością. Ponadto w przypadkach wrodzonych zespołów enzymatycznych może dojść do podwyższonego ryzyka hepatotoksyczności.

Wrodzony  niedobór transferazy glukuronianowej (zespół Gilberta) może spowalniać fazę II detoksykacji paracetamolu, w której dochodzi do sprzęgania jego metabolitów z glukuronianem. W innym przypadku, np. przy długotrwałym głodzeniu lub w chorobie alkoholowej,  potencjał fazy II wskutek  zmniejszonych zapasów glutationu spada i  prowadzi do gromadzenia  toksycznych metabolitów pośrednich fazy I. Wiele czynników wpływających na przebieg opisanych procesów może predestynować do wystąpienia hepatotoksycznych efektów farmakoterapii, należą do nich:

• wiek> 50. r.ż

Uważa się, że wraz z wiekiem maleje aktywność enzymów cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie pierwszej fazy. Ponadto u osób starszych zmniejsza się produkcja albumin, co może powodować zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku. Fakt ten z jednej strony zwiększa obciążenie szlaków metabolicznych, a z drugiej, przy tej samej dawce, może wywierać silniejsze działanie farmakologiczne lub toksyczne. Również nadzwyczajną ostrożność należy zachować w przypadku podawania leków noworodkom i niemowlętom, u których stopień wykształcenia szlaków metabolicznych może być niższy niż u dorosłych.

• predyspozycje genetyczne
• płeć żeńska (większy odsetek tzw. wolnych metabolizerów wśród kobiet)

Badania populacyjne wskazują na istnienie licznych polimorfizmów enzymów biotransformacji zarówno pierwszej, jak i drugiej fazy, które mogą powodować przyspieszenie, spowolnienie lub nawet zupełny blok metabolizmu określonego związku. Uwarunkowane genetycznie różnice w szybkościach poszczególnych reakcji mogą tłumaczyć występowanie reakcji nadwrażliwości na niektóre leki. W Tabeli 3. przedstawiono niektóre polimorfizmy metabolizmu leków uwarunkowane genetycznie.

• stosowanie leków o potencjale hepatotoksycznym, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki
• nadużywanie alkoholu
• dieta
• praca przy narażeniu na toksyny przemysłowe

Wpływ składników diety lub czynników środowiska może stanowić ważny element modyfikujący aktywność enzymów, a więc pośrednio może wpływać na losy metaboliczne leków. Są to zarówno induktory jak i inhibitory reakcji enzymatycznych. Na liście leków hamujących aktywność CYP znajdują się m.in. erytromycyna, klarytromycyna i ketokonazol. Do leków indukujących aktywność CYP należą: rifampicyna, leki przeciwdrgawkowe (fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) i deksametazon. Induktorami enzymatycznymi są także arylowe pochodne węglowodorów zawarte w dymie tytoniowym.

Do pokarmów indukujących aktywność CYP należą: zielona sałata, brukselka, brokuły i grillowana wołowina. Z kolei sok grejpfrutowy ma zdolność hamowania aktywności CYP3A – znane są przypadki wystąpienia ciężkiej rabdomiolizy, która wystąpiła po przyjęciu statyn i soku grejpfrutowego. Natomiast przewlekłe nadużywanie alkoholu nie tylko zwiększa aktywność CYP2E1, ale także zmniejsza stężenie glutationu – związku odpowiedzialnego za ochronę komórek przed działaniem toksycznych metabolitów. Do leków znacznie zwiększających swój potencjał hepatotoksyczny w połączeniu z alkoholem zalicza się: acetaminofen, izoniazyd, metotreksat i izotretynoin. Aktywność enzymów odpowiedzialnych za metabolizm ksenobiotyków zależy również od stanu odżywienia chorego i zawartości białka w diecie – generalnie stan niedożywienia i dieta ubogobiałkowa zmniejsza aktywność enzymów cytochromu P450.

• współistniejące choroby wątroby np. WZW B, C
• schorzenia ogólnoustrojowe (niewydolność nerek, cukrzyca, sepsa, nowotwory, AIDS)

Zarówno ostre, jak i przewlekłe choroby wątroby oraz schorzenia ogólnoustrojowe mogą znacząco wpływać na metabolizm leków. Przy czym czynnik etiologiczny choroby wątroby nie wydaje się mieć większego znaczenia dla tego zjawiska.

Leczenie

Pierwszym krokiem w leczeniu toksycznego, polekowego uszkodzenia wątroby jest natychmiastowe odstawienie substancji potencjalnie odpowiedzialnej za działanie hepatotoksyczne. Prowadzone jest też ciągłe monitorowanie nieprawidłowości badań wskazujących na uszkodzenie  funkcji wątroby, co w dość  prosty sposób pozwala ustalić powiązanie podejrzanej substancji z hepatotoksycznością. Powszechnie przyjętym podejściem w diagnostyce uszkodzeń toksycznych wątroby jest przede wszystkim wykluczenie innych czynników odpowiadających za takie podłoże.

Dlatego w każdym przypadku zalecane jest przeprowadzenie dokładnej retrospektywnej oceny badań wydolności i funkcji wątroby, ich porównanie z badaniami aktualnymi oraz uwzględnienie schorzeń współistniejących, przyjmowanych leków, suplementów diety, ziół, uzależnień i warunków socjalno-bytowych. Z uwagi na możliwość wystąpienia polekowych reakcji o długim okresie latencji, np. w mechanizmie idiosynkrazji, należy wziąć pod uwagę leki, których stosowanie rozpoczęto nawet 12 miesięcy wcześniej.

W przypadku hepatotoksyczności przebiegającej pod kliniczną postacią ostrej niewydolności wątroby należy rozważyć możliwość przeszczepu wątroby. W pozostałych przypadkach oprócz odstawienia leków przyczynowych, stosuje się leczenie wspomagające z wykorzystaniem preparatów o działaniu ochronnym na wątrobę. Obecnie obowiązujące przepisy nakładają na pracowników służby zdrowia konieczność zgłaszania działań niepożądanych, szczególnie tych  dotyczących hepatotoksyczności.

Zgłoszenie dokonuje się podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku na rynek lub Wydziałowi Monitorowania Działań Niepożądanych Produktów Leczniczych działającemu w Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (http://www.urpl.gov.pl/pl-formularze-zgloszenia-dzialania-niepozadanego).

Uszkodzenie typu wątrobokomórkowego	Uszkodzenie typu mieszanego	Uszkodzenie typu cholestatycznego
akarboza allopurynol amiodaron baklofen bupropion fluoksetyna leki przeciw w. HIV zioła: kava kavaożanka czosnkowa izoniazyd ketokonazol lizynopryl losartan metotreksat niesteroidowe leki przeciwzapalne omeprazol paracetamol paroksetyna pirazynamid ryfampicyna risperidon sertralina statyny tetracykliny trazodon trowafloksacyna kwas walproinowy	amitryptylina azatiopryna kaptopryl karbamazepina klindamycyna cyproheptadyna enalapril flutamid nitrofurantoina fenobarbital fenytoina sulfonamidy trazodon trimetoprim+sulfametoksazol werapamil	amoksycylina + kwas klawulanowy anaboliczne steroidy chlorpromazyna doustne środki antykoncepcyjne erytromycyna estrogeny irbesartan mirtazapina fenotiazyna terbinafina trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Tabela 1. Leki mogące wykazywać różne typy działanie hepatotoksycznego

Typ uszkodzenia	Kryteria diagnostyczne
·       wątrobowokomórkowe	ALT>2 x w.r. i FA w normie lub ALT/FA≥5
·       cholestatyczne	FA>2 x w.r. i ALT w normie lub ALT/FA≤2
·       mieszane	ALT, FA powyżej norm oraz 2<ALT/FA<5
·       uszkodzenie ostre	trwające krócej niż 3 miesiące
·       uszkodzenie przewlekłe	trwające dłużej niż 3 miesiące
·       przewlekła choroba wątroby	możliwe tylko po weryfikacji histopatologicznej

Tabela 2. Nazewnictwo toksycznych  uszkodzeń wątroby (wg. CIOMS (the Council for International Organizations of Medical Sciences)). ALT –  aktywność aminotransferazy alaninowej FA- aktywność fosfatazy alkalicznej, x w.r. – krotność górnej granicy wartości referencyjnej

Tabela 3. Wybrane przykłady polimorfizmu metabolizmu leków uwarunkowanych genetycznie

Reakcje I fazy	Polimorfizm utleniania  dotyczący izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19 – typu mefenytoiny CYP2D6 – typu debryzochiny i sparteiny CYP2A6, CYP2C9, CYP2E1 Polimorfizm hydrolizy: dotyczy pseudocholinesterazy Polimorfizm dehydrogenazy aldehydowej (ALDH 2)
Reakcje II fazy	·       Polimorfizm acetylacji: dotyczy N-acetylotransferazy NAT1 i NAT2 Polimorfizm glukuronylotransferazy (UGT1A1), Polimorfizm S-metylacji: dotyczy metylotransferazy tiopuryny (TPMT)

Autor:
dr n. farm. Joanna Sikora

Artykuł pochodzi z 22 numeru kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”

 

Źródła:

1. Jankowska I i wsp. Toksyczne i polekowe uszkodzenia wątroby Medical Science Review – Hepatologia 2007; 7 32-41
2. Polekowe uszkodzenie wątroby. http://chorobyprzewodupokarmowego.pl/page15.php dostęp dn.28.01.2013
3. Szeląg A i wsp. Patomechanizmy hepatotoksycznego działania leków. Gastroenterologia Polska 2003, 10 (5): 425-429
4. Gutkowski K i wsp. Hepatotoksyczność leków – mechanizmy sprawcze. Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (6): 271–275
5. 5. Boroń-Kaczmarska A. Polekowe uszkodzenia wątroby. http://gastrologia.mp.pl/ dostęp dn. 27.01.2013
6. Bjo¨rnsson E. Review article: drug-induced liver injury in clinical practice . Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 3–13