Grzybicze zapalenie rogówki jest jedną z głównych przyczyn chorób oczu. Uznane, powszechne czynniki ryzyka obejmują: urazy, stosowanie soczewek kontaktowych, długotrwałe stosowanie kortykosteroidów oraz choroby współistniejące. Grzybicze zapalenie rogówki stanowi wyzwanie kliniczne ze względu na powolny proces chorobowy, cechy porównywalne z cechami innych zapaleń rogówki i potencjalne powikłania. Obecnie obserwuje się brak skomercjalizowanych leków okulistycznych, ponieważ są one ekonomicznie nieopłacalne lub mają niską stabilność, co wiąże się z poszukiwaniem alternatywnego leczenia i zastosowania recepturowych kropli ocznych wykonywanych w aptekach szpitalnych oraz aptekach otwartych z recepturą oczną.

Etiologia i czynniki ryzyka grzybiczego zapalenia rogówki

Grzybicze zapalenie rogówki jest po­ważnym, ropnym, zwykle wrzodzieją­cym zakażeniem, które może skutkować ślepotą lub ograniczeniem widzenia. Infekcje grzybicze rogówki mogą stano­wić ok. 50% wszystkich potwierdzonych mikrobiologicznie przypadków wrzo­dziejącego zapalenia rogówki. Kom­pleksowy przegląd literatury pokazuje, że ponad 70 różnych gatunków grzybów zostało zgłoszonych jako patogenne dla rogówki oka, w zależności od badanego obszaru geograficznego.

Dominująca etiologia tej choroby różni się w zależ­ności od pochodzenia geograficznego, statusu społeczno-ekonomicznego pa­cjenta oraz warunków klimatycznych. Ciepły, wilgotny klimat lub region o charakterze rolnym bardzo sprzy­jają grzybiczemu zapaleniu rogówki, zwłaszcza w obszarach tropikalnych i subtropikalnych, gdzie przyczyną za­palenia są grzyby z rodzaju Aspergillus spp. i Fusarium spp., natomiast Candida spp. dominują na obszarach o klimacie umiarkowanym [1].

Najczęstszym czynnikiem ryzyka grzybiczego zapalenia rogówki u pra­cowników rolnych jest uraz rogówki powstały w wyniku dostania się do oka materiału roślinnego zanieczyszczo­nego grzybami (liście, ziarno, gałęzie lub drewno). Choroba może również wystąpić u ogrodników po urazie ro­gówki spowodowanym przez rośliny. Uraz rogówki może być tak niewielki, że pacjent o nim zapomni. Grzybicze zapalenie rogówki występuje również podczas noszenia soczewek kontakto­wych – głównym tego winowajcą są płyny do namaczania lub czyszcze­nia soczewek [2].

Noszenie twardych i miękkich soczewek kontaktowych do wielokrotnego użytku może wią­zać się z zakaźnym zapaleniem ro­gówki, zwykle wywoływanym przez Pseudomonas aeruginosa. Zarówno P. aeruginosa, jak i C. albicans przy­legają do soczewek kontaktowych, silniej zwłaszcza w obecności złogów łez. Noszenie soczewek kontaktowych prowadzi do względnego niedotlenie­nia nabłonka rogówki, co może być przyczyną mierzalnych zmian w gli­koproteinach na powierzchni komór­ki. Grzyby i bakterie przylegające do soczewek kontaktowych dostają się na nie i namnażają w trakcie czyszczenia oraz przechowywania soczewek.

Do­datkowo zapalenie rogówki wywołane przez drożdżaki, takie jak Candida spp., prawie zawsze występuje u pa­cjentów z chorobami współistniejący­mi, takimi jak np. zespół suchego oka, przewlekłe owrzodzenie rogówki lub bliznowacenie rogówki [3]. W ostat­nich latach nastąpił znaczący wzrost występowania grzybiczych zapaleń ro­gówki. Jest to związane z częstszym stosowaniem miejscowych kortyko­steroidów i antybiotyków (nie tylko u chorych z zapaleniami rogówki), a także z większą liczbą chorych z osła­bioną odpornością organizmu i leczo­nych immunosupresyjnie [4].

Objawy i patofizjologia

Tabela 1. Patofizjologia i objawy grzybiczych zapaleń rogówki [4]

PATOFIZJOLOGIA GRZYBICZYCH ZAPALEŃ ROGÓWKI	OBJAWY
Patogeny grzybicze docierają do istoty wła­ściwej rogówki przez uszkodzony nabłonek. Następnie przez namnażanie powodują martwicę tkanek i silną reakcję zapalną. Wy­dzielane przez drobnoustroje mykotoksyny oraz enzymy proteolityczne nasilają proces niszczenia zajętych tkanek. Komórki grzy­bów mogą także penetrować przez nieusz­kodzoną błonę blaszki granicznej tylnej (łac. Descemeta) do komory przedniej lub nawet tylnego odcinka gałki ocznej.	Podmiotowe: uczucie ciała obcego, narastający ból oka lub uczucie dyskomfortu, nagłe zamgle­nie i osłabienie widzenia, silne zaczerwie­nienie oka, nadmierne łzawienie i obec­ność wydzieliny w worku spojówkowym, nasilająca się nadwrażliwość na światło.
	Nieswoiste: silny nastrzyk spojówek, ubytek nabłonka rogówki, odczyn zapalny w komorze przed­niej, nacieczenie ropne istoty właściwej. Swoiste: rogówkowy naciek zapalny z tzw. pierza­stymi granicami o uniesionych brzegach, szorstkiej strukturze i szarobiałym lub szarobrązowym zabarwieniu. Obecny może być także biały pierścień w obrębie rogówki i zmiany satelitarne w pobliżu granicy pierwotnego ogniska infekcji oraz płytka zapalna od strony śródbłonka.

Rokowanie

Rokowanie w grzybiczych zapaleniach rogówki zależy głównie od: rozległości zmian stwierdzonych podczas pierwszego badania cho­rego przez lekarza okulistę,  ogólnego stanu zdrowia chorego (leczenie będzie przebiegać słabiej u chorych mających obniżoną od­porność oraz leczonych immuno­supresyjnie),  szybkości rozpoznania klinicznego wraz z laboratoryjnym potwier­dzeniem [4].

Leczenie

W ciągu ostatniej dekady poczyniono znaczne postępy w szybkim diagnozo­waniu przypadków grzybiczego zapale­nia rogówki i zwiększaniu skuteczności jego leczenia [3].  W leczeniu grzybic ocznych osta­tecznym celem jest zachowanie wzroku, a to zależy od szybkiej diagnozy i sku­tecznej terapii przeciwgrzybiczej. Celem leczenia jest wyeliminowanie infekcji oraz zapobieganie zniszczeniu rogówki, a w każdym razie ewolucji jej zniszcze­nia. Środki przeciwgrzybicze stosuje się zarówno do powierzchownego działania, jak i do leczenia infekcji wewnętrznych części oka [5, 6].

Pacjenta z grzybiczym zapaleniem rogówki można leczyć farmakologicz­nie lub operacyjnie (wykonywanie co 24-48 godzin mechanicznego usuwania nacieków zapalnych wraz z resztkami komórkowymi, występującymi w ob­rębie owrzodzenia). Zabiegi te popra­wiają penetrację miejscowych leków przeciwgrzybiczych przez usuwanie patogenów grzybiczych [4]. Chociaż zabiegi chirurgiczne są skuteczniejsze u pacjentów z ostrą perforacją rogówki, leki przeciwgrzybicze są nadal główną opcją terapeutyczną w grzybiczym za­paleniu rogówki [7]. Miejscowe poda­wanie leków do oka jest typową strategią leczenia zaburzeń struktur przednich oka, takich jak rogówka. Leki do oczu są najczęściej stosowane w postaci kropli, ponieważ jest to metoda ekonomiczna i wydajna, mająca cztery główne zalety:

1. działanie leku jest zlokalizowane tam, gdzie jest potrzebne, a do krą­żenia ogólnoustrojowego dociera minimalna jego ilość;
2. stężenia leku, które są trudne do osiągnięcia na miejscu przez po­danie ogólnoustrojowe, można osiągnąć przez podanie miejscowe;
3. leki podawane miejscowo zapobie­gają metabolizmowi wątrobowemu;
4. podawanie miejscowe jest wygod­ne, proste i bezbolesne [8].

Rzadko występujące choroby, takie jak zapalenia grzybicze oczu (częstość zapalenia rogówki z powodu zakażeń grzybiczych wynosi ok. 2%), na ogół nie są przedmiotem badań klinicznych i naukowych [9].

Obecnie obserwuje się znaczny brak skomercjalizowanych leków oku­listycznych, ponieważ są one ekono­micznie nieopłacalne lub mają niską stabilność [8].

1. Leki recepturowe z wykorzystaniem amfoterycyny B

Wzór recepty	Dawkowanie
Rp. 0,5% Sol. Amfoterycini B 10,0 M.f. gtt. opth. D.S (dawkowanie wpisuje i ustala lekarz)	Dawkowanie leku waha się od 2 kropli co godzinę do 1 kropli co 4-6 godzin. Odstępy czasu między podaniami mogą ulec wydłużeniu w miarę poprawy [11].
Wykonanie	Ważność sporządzonego preparatu
1.      Odtworzyć fiolkę 50 mg amfotery­cyny B, dodając 10 ml jałowej wody lub 5% glukozy. 2.      Wstrząsać, aż roztwór stanie się klarowny. 3.      Gotowego roztworu nie sączymy z uwagi na to, że jest to roztwór koloidalny. 4.      Wydajemy w opakowaniach jed­nodawkowych (minimsach) [11].	Sporządzony koncentrat o stężeniu 5 mg/ml (50 mg amfoterycyny B w 10 ml wody do wstrzykiwań) zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez tydzień w temperaturze od +2 do +8°C i przez 24 godziny w temperaturze po­kojowej [13].

W przypadku infekcji rogówki grzybami drożdżakowymi najczęściej stosuje się amfoterycynę B. AmfoteryAmfotery­cyna B to przeciwgrzybiczy antybiotyk polienowy, otrzymywany ze szczepu Streptomyces nodosus. W celach tera­peutycznych przepisywane są krople do oczu o stężeniu amfoterycyny B w zakre­sie od 0,15 do 0,5% [10]. Krople wyko­nuje się zgodnie z receptą lekarską dla konkretnego pacjenta.

Z powodu bra­ku dostępnego zastrzeżonego produktu leczniczego mającego pozwolenie na dopuszczenie do obrotu jako lek gotowy oraz surowca pro receptura, do wykona­nia kropli należy użyć preparatu Fun­gizone® 50 mg, proszku do stosowania do infuzji (zastosowanie off-label) [11]. Każda fiolka zawiera sterylną, niepiro­genną, liofilizowaną bryłkę zawierającą 50 mg amfoterycyny B i 41 mg dezoksy­cholanu sodu z 20,2 mg fosforanu sodu jako bufor.

Preparat jest rozpuszczalny w jałowej wodzie lub 5% glukozie. Izoto­niczna sól fizjologiczna nie jest zalecana do rozcieńczania, ponieważ może powo­dować wytrącanie amfoterycyny B [11, 12]. Amfoterycyna B sama ma działanie antybakteryjne. Obecność kwasu dez­oksycholowego, który działa jak środek powierzchniowo czynny, pozwala na rozpuszczenie cząsteczki amfoterycy­ny B. Dodatkowo sól żółciowa hamuje rozwój bakterii Gram-dodatnich.

Nale­ży pamiętać, że amfoterycyna B może powodować miejscowe podrażnienie i dyskomfort [13]. Amfoterycyna B wykazuje skutecz­ność przeciwko grzybom z rodzajów Aspergillus i Candida, ale ma ograni­czone działanie przeciwko Fusarium spp. [14].

2. Leki recepturowe z wykorzystaniem worykonazolu

Wzór recepty	Dawkowanie
Rp. 1% Sol. Voriconazoli 10,0 M.f. gtt. opth. D.S (dawkowanie wpisuje i ustala lekarz)	Worykonazol, 1%, krople do oczu są dobrze tolerowane i wnikają do cieczy wodnistej, gdy są podawane w odstę­pach godzinnych lub 6-godzinnych. Są skuteczne w leczeniu zakażeń wywoła­nych przez patogeny z rodzaju Candida spp. i Aspergillus keratitis, są znacznie tańsze niż terapia doustna i rzadziej wywołują ogólnoustrojowe działania niepożądane [20].
Wykonanie	Ważność sporządzonego preparatu
Obecnie krople do oczu z woryko­nazolem nie są dostępne w postaci preparatów gotowych. Wykonuje się je w warunkach aseptycznych przez rozcieńczenie preparatu worykonazo­lu. Worykonazol jako preparat poda­wany dożylnie (Voriconazole Mylan®) jest dostępny w postaci szklanej fiolki zawierającej biały, liofilizowany proszek zawierający 200 mg worykonazolu i 200 mg soli sodowej eteru sulfobutylowe­go β-cyklodekstryny [17]. Zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania, proszek rozpuszcza się w 19 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania 20 ml wodnego roztworu worykonazo­lu o stężeniu 10 mg/ml (1%) [17, 18]. Worykonazol jest związkiem lipofilo­wym o niskiej rozpuszczalności i jest niestabilny w środowisku wodnym. Aby można było wykonać preparat, producent kapsułkował worykonazol z pochodną β-cyklodekstryny w postaci liofilizowanego proszku kompleksu cy­klodekstryna-worykonazol. Zabieg ten powoduje zwiększenie rozpuszczalno­ści i stabilności worykonazolu w roz­tworach wodnych, przy jednoczesnym zachowaniu jego lipofilowości i wy­sokiej przepuszczalności rogówki [8]. Zaburzenia wzroku są głównym dzia­łaniem niepożądanym worykonazolu stosowanego do oczu. Worykonazol zapewnia szerokie spektrum działania przeciwko Candida spp., Aspergillus spp. i Fusarium spp. [17].	1% roztwór worykonazolu w postaci kropli do oczu pozostaje chemicznie i wizualnie stabilny, bez jakichkolwiek zmian w zakresie osmolarności i pH, przez co najmniej 30 dni. Co więcej, ekspozycja na światło nie powoduje degradacji leku [20].

Pojawienie się nowych azolowych leków przeciwgrzybiczych, takich jak worykonazol, może zastąpić klasyczne leczenie z wykorzystaniem amfotery­cyny B, ponieważ lek ten jest znacznie mniej toksyczny niż amfoterycyna B i wykazuje lepszą penetrację. Woryko­nazol to triazolowy środek przeciwgrzy­biczy nowej generacji, będący pochodną flukonazolu. Zaleca się go do stosowania w leczeniu grzybiczego zapalenia ro­gówki, ponieważ ma szerokie spektrum działania przy niskich minimalnych stę­żeniach hamujących, a także cechuje się wysokim ogólnoustrojowym profilem penetracji wewnątrzgałkowej [17].

Worykonazol jest dostępny na pol­skim rynku w postaci preparatów doust­nych i dożylnych, stosowanych w celu uzyskania działania ogólnoustrojowego. Ma doskonałe szerokie spektrum dzia­łania przeciwgrzybiczego i jest aktywny przeciwko gatunkom, o których wiadomo, że są odporne na inne substancje prze­ciwgrzybicze. Krople do oczu zawierające worykonazol mają zwykle 1% stężenie i są dobrze tolerowane przez oko, wykazują przy tym znaczną stabilność [8].

3. Leki recepturowe z wykorzystaniem flukonazolu

Rp. 0,2% Sol. Fluconazoli 10,0
M.f. gtt. opht.
D.S. (dawkowanie wpisuje i ustala le­karz)

Ciągłe poszukiwanie bezpiecznego i skutecznego związku doprowadziło do opracowania nowego środka prze­ciwgrzybiczego, flukonazolu, fungista­tycznej pochodnej bis-triazolu, dostęp­nej w leczeniu zakażeń grzybiczych. Jest to związek rozpuszczalny w wodzie, o niskiej masie cząsteczkowej, wyso­kiej biodostępności w tkankach oka i niskim profilu toksyczności. Długi okres półtrwania eliminacji leku, wy­noszący około 30 godzin, jest zaletą w przypadku jednokrotnego dozo­wania dziennego.

Stosunkowo niska lipofilowość i niskie powinowactwo do białek osocza pozwalają na dobrą dyfuzję do tkanek ciała i płynów, pl­wociny, skóry, tkanek pochwy i tkanek oka [21]. W prospektywnym badaniu klinicznym wykazano, że flukonazol (0,2%) stosowany miejscowo jest bez­pieczny i skuteczny w leczeniu infekcji wywołanych patogenem Candida spp. z towarzyszącym zakażeniu głębokim ropniem [22].

Opracowanie flukonazolu 0,2% jako preparatu okulistycznego jest in­nowacją w leczeniu zakażeń grzybi­czych oczu. Do przygotowania kropli ocznych wykorzystuje się postać gotową preparatu – roztwór do infuzji Diflucan® 2 mg/ml [23].

4. Leki recepturowe z wykorzystaniem klotrimazolu

Klotrimazol jest zarejestrowany jako surowiec do receptury w postaci proszku Clotrimazol pulvis pro receptura® [24]. W literaturze istnieje niewiele informacji dotyczących zastosowania maści z klo­trimazolem w przypadku grzybiczych zakażeń oka. Nie ma informacji o bio­dostępności oraz trwałości. Na rynku ist­nieje jeden zarejestrowany produkt pod nazwą Aristen®, o stężeniu 1%, wskazany do stosowania w leczeniu grzybiczego zapalenia rogówki powodowanego przez grzyby strzępkowe i gatunki Candida. Maść należy nakładać cienko i równo­miernie do worka spojówkowego co 4 godziny [25].

Podsumowanie

Obecnie w Polsce nie są dostępne gotowe krople do oczu stosowane w przypadku leczenia grzybiczego zapalenia rogów­ki. Możliwości terapeutyczne dotyczące tego schorzenia są zatem ograniczone. Zindywidualizowana terapia wymaga doboru odpowiedniego składu prepa­ratu oraz jego stężenia. W takich sytu­acjach receptura apteczna jest w stanie zapewnić dostępność kropli przez przy­gotowanie ich z preparatów gotowych.

Autorka:
mgr farm. Karolina Arciszewska

Artykuł został opublikowany po raz pierwszy na łamach 52. wydania kwartalnika Farmakoekonomika Szpitalna

Źródła:

1. Maharana P.K., Sharma N., Nagpal R., Jhanji V., et al.: Recent advanc­es in diagnosis and management of Mycotic Keratitis. Indian Journal of Ophthalmology. 2016. Vol. 64, No. 5, 346-357.
2. Klotz S.A., Penn C.C., Negvesky G.J., Butrus S.I.: Fungal and parasitic in­fections of the eye. Clinical Micro­biology Reviews. 2000. Vol. 13, No. 4, 662-685.
3. Rymgayłło-Jankowska B.: Grzybicze zapalenie rogówki. Ophthatherapy. 2015. Tom 2, nr 6, 123-127.
4. Kaur I.P., Rana C., Singh H.: Develop­ment of effective ocular preparations of antifungal agents. Journal of ocular pharmacology and therapeutics. 2008. Vol. 24, No. 5, 481-493.
5. Miller D.: Pharmacological treatment for infectious corneal ulcers. Expert opinion on pharmacotherapy. 2013. Vol. 14, No. 5, 543-560.
6. Flor-Cruz N.V., Evans J.R.: Medi­cal interventions for fungal keratitis. https://www.cochranelibrary.com/ cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004241. pub4/full (stan z dn. 22.09.2020 r.).
7. Al-Badriyeh D., Neoh C.F., Stew­art K., Kong D.C.: Clinical utility of voriconazole eye drops in ophthalmic fungal keratitis. Clinical ophthalmolo­gy. 2010. Vol. 4, 391-405.
8. Wylęgała E.: Zapalenie rogówki. https:// www.mp.pl/pacjent/okulistyka/cho­robyoczu/chorobyrogowkiitwardowk­i/94600,zapalenie-rogowki (stan z dn. 23.09.2020 r.).
9. Menéndez de Lucas J.A., Morcillo Laiz R.: Medical and legal issues related to the drugs currently used in the treat­ment of Age-Related Macular Degener­ation (ARMD). Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmologia. 2006. Vol. 81, No. 7, 359-362.
10. Charakterystyka produktu leczniczego. Fungizone 50 mg, proszek do sporządza­nia roztworu do infuzji. https:// www.google.com/url?sa=t&rct=­j&q=&esrc=s&source=web&c­d=&ved=2ahUKEwjZ5q-tiYTsAh­Vkl4sKHeAdCCcQFjABegQIAx­AB&url=https%3A%2F%2Fpub. rejestrymedyczne.csioz.gov.pl%2FPobi­eranie.ashx%3Ftype%3D28193-c&us­g=AOvVaw1P4GdwORBwUwJfQ8pr­R2zQ (stan z dn. 23.09.2020 r.).
11. Fungizone. https://www.rxlist. com/fungizone-drug.htm#dosage (stan z dn. 22.09.2020 r.).
12. Dermu M., Lesourd F., Grignon C., Dupuis A.: Stability of frozen Ampho­tericin B eye drop. International Journal of Clinical Pharmacy. 2015. Vol. 37, No. 1, 198-198.
13. Talas L., Szigeti Z.M., Banfalvi G., Szeman-Nagy G.: Effect of ampho­tericin B and voriconazole on the outgrowth of conidia of Aspergillus fumigatus followed by time-lapse mi­croscopy. https://link.springer.com/ar­ticle/10.1186/s13568-019-0769-6 (stan z dn. 21.09.2020 r.).
14. Charakterystyka produktu lec­zniczego. AmBisome liposomal 50 mg, proszek do sporządza­nia dyspersji do infuzji. https:// www.google.com/url?sa=t&rct=­j&q=&esrc=s&source=web&c­d=&ved=2ahUKEwiQpaWci4TsAh­ViwIsKHbFQCzkQFjABegQIA­hAB&url=https%3A%2F%2Fpub. rejestrymedyczne.csioz.gov.pl%2FPo­bieranie.ashx%3Ftype%3D31-c&us­g=AOvVaw1beF7vM6qt2svjbfpD­MUGK (stan z dn. 21.09.2020 r.).
15. Cohen T., Sauvageon-Martre H., Brossard D., Hermies F.D., et al.: Amphotericin B eye drops as a lipid­ic emulsion. International Journal of Pharmaceutics. 1996. Vol. 137, No. 2, 249-254.
16. Ulotka dołączona do opakowania: in­formacja dla pacjenta. Voriconazole Mylan 200 mg, proszek do sporządza­nia roztworu do infuzji. https:// gdziepolek.blob.core.windows.net/ product-documents/doc61116/ voriconazole-mylan-ulotka.pdf (stan z dn 21.09.2020 r.).
17. Nixon H.L.: Preparation of fortified antimicrobial eye drops. Kerala Journal of Ophthalmology. 2018. Vol. 30. No. 2, 152-154.
18. Dupuis A., Tournier N., Le Moal G., Venisse N.: Preparation and stability of voriconazole eye drop solution. Antimi­crobal agents and chemotherapy. 2009. Vol. 53, No. 2, 798-799.
19. Lau D., Fedinands M., Leung L., Fullinfaw R., et al.: Penetration of Voriconazole, 1%, eyedrops into hu­man aqueous humor: a prospective open-label study. Archives of Oph­thalmology. 2008. Vol. 126, No. 3, 343-346.
20. Gupta S.K., Vajpayee R.B., Prakash J., Saxena R.: Fluconazole for the teatment of ocular fungal infections. http://www. angelfire.com/de/delhiophth/aug08. html (stan z dn. 21.09.2020 r.).
21. Panda A., Sharma N., Angra S.K.: Top­ical fluconazole therapy of Candida keratitis. Cornea. 1996. Vol. 15, No. 4, 373-375.
22. Charakterystyka produktu lec­zniczego. Diflucan, 2 mg/ml, roz­twór do infuzji. http://chpl.com.pl/ data_files/2012-11-26_PL_Diflu­can_iv_SmPC_clean.pdf (stan z dn. 21.09.2020 r.).
23. Informacje o produkcie. CLOTRIM­AZOL pulvis pro receptura. https:// pl.fagron.com/pl/produkty-innowacy­jne/clotrimazol-pulvis-pro-receptura (stan z dn. 24.09.2020 r.).
24. Aristen Ophthalmic Ointment. https://medex.com.bd/brands/12980/ aristen-1 (stan z dn. 24.09.2020 r.).