Bezpieczeństwo stosowania antagonistów witaminy K i bezpośrednich doustnych antykoagulantów – cz. 2

Choroba zakrzepowa należy do najczęstszych powikłań po operacjach chirurgicznych, zwłaszcza ortopedycznych. Leczenie ma celu ograniczenie powstawania skrzepów w naczyniach krwionośnych i jamach serca.¹ Z drugiej części artykułu dowiecie się Państwo o powikłaniach towarzyszących stosowaniu leków przeciwkrzepliwych oraz przeczytacie  o postępowaniu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub konieczności nagłego odstawienia.

Działania niepożądane

Do głównych powikłań przy stosowaniu leków przeciwkrzepliwych należą krwawienia. W porównaniu z warfaryną, bezpośrednie doustne antykoagulanty rzadziej wywołują krwawienia wewnątrzczaszkowe. Częściej dochodzi natomiast do krwawienia w obrębie układu pokarmowego i nadmiernych krwawień miesiączkowych. Stosowanie rywaroksabanu, apiksabanu i edoksabanu częściej wiąże się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości. W przypadku dabigatranu zaobserwowano zaburzenia dyspeptyczne i bóle brzucha.⁷ U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków wykazano, że dabigatran i apiksaban, rzadziej niż warfaryna, powodowały poważne krwawienia, w tym krwawienia wewnątrzczaszkowe. Natomiast rywaroksaban i dabigatran częściej wywoływały krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego.¹⁴ Najczęstsze działania niepożądane przy stosowaniu poszczególnych bezpośrednich doustnych antykoagulantów przedstawiono w Tabeli 3.

Bezpośredni doustny antykoagulant	Działania niepożądane
Rywaroksaban	Do najczęstszych działań niepożądanych należy zwiększona częstość krwawień, w tym: krwioplucie, krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego. Obserwowana jest także skłonność do krwotoków skórnych i podskórnych. Pojawiają się zaburzenia dyspeptyczne i reakcje alergiczne (świąd, wysypka), a także osłabienie organizmu, bóle i zawroty głowy.8
Apiksaban	Nasilenie i lokalizacja działań niepożądanych zależy od jednostki chorobowej, do leczenia której zastosowano apiksaban. Działania niepożądane obejmują najczęściej niedokrwistość, krwawienia do oka, z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, odbytnicy, krwiomocz. Obserwowana jest także tendencja tworzenia krwiaków i wylewów podskórnych. Mogą wystąpić nudności, reakcje nadwrażliwości, zaburzenia czynności wątroby. Rzadziej dochodzi do krwawienia w obrębie układu oddechowego.9
Edoksaban	Stosowanie edoksabanu wiąże się, w porównaniu z antagonistami witaminy K, z częstszym ryzykiem krwawienia z błon śluzowych, np. z układu pokarmowego. Obserwowana może być niedokrwistość, reakcje alergiczne i zaburzenia czynności wątroby.18
Dabigatran	W przypadku dabigatranu nasilenie działań niepożądanych zależy od schematu dawkowania. Do najczęstszych powikłań należą: krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, krwiomocz, krwawienia do skóry, niedokrwistość. Mogą pojawić się biegunki, nudności, bóle brzucha. Rzadziej dochodzi do reakcji nadwrażliwości, zaburzeń czynności wątroby.6

Tabela 3. Działania niepożądane bezpośrednich doustnych antykoagulantów.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub konieczności nagłego odstawienia

Bezpieczeństwo stosowania każdego leku jest związane ze sposobem postępowania w przypadku jego przedawkowania, wystąpienia działań niepożądanych lub koniecznością nagłego odstawienia. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących przy terapii bezpośrednimi doustnymi antykoagulantami należą powikłania krwotoczne. Sposób postępowania w takich przypadkach zależy od lokalizacji krwawienia, jego ciężkości i dodatkowych czynników ryzyka, które wynikają ze stanu zdrowia pacjenta. Przy niewielkich krwawieniach leczenie może obejmować pominięcie podania jednej lub kilku kolejnych dawek. Wynika to ze stosunkowo krótkiego biologicznego okresu półtrwania leków. Dla rywaroksabanu t_1/2 wynosi 7-11 godz., dla apiksabanu około 12 godz. natomiast dla edoksabanu 10-14 godz. W przypadku dabigatranu biologiczny okres półtrwania mieści się w zakresie 12-14 godz.  W cięższych przypadkach często niezbędne jest stałe lub czasowe odstawienie bezpośrednich doustnych antykoagulantów. Konieczne jest także podanie płynów, przetoczenie krwi, koncentratu krwinek czerwonych lub podanie środka prokoagulacyjnego. Ilość leku w ustroju można także zmniejszyć przez podanie węgla aktywowanego.^6,8,9,13,18

Dla dabigatranu istnieje swoiste antidotum – idarucyzumab, który znosi działanie przeciwkrzepliwe tego leku. Jest to fragment humanizowanego przeciwciała,  którego skuteczność wykazano zarówno u pacjentów z silnym krwawieniem, zagrażającym życiu jak i w przypadku konieczności przeprowadzenia pilnego zabiegu operacyjnego.^{13, 15} Andeksanet α będący inhibitorem rywaroksabanu, apiksabanu, edoksabanu, fondaparynuksu a także heparyn drobnocząsteczkowych jest obecnie w fazie badań. Jest to odpowiednik czynnika Xa, który wiąże leki zamiast endogennego czynnika krzepnięcia. Badania trwają także nad ciraparantagiem. Jest to cząsteczka, która znosi aktywność bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa, bezpośrednich inhibitorów trombiny, heparyny niefrakcjonowanej oraz heparyny drobnocząsteczkowej.¹⁵ Osobny problem stanowi konieczność przeprowadzenia zabiegu inwazyjnego. Tutaj postępowanie u osób stosujących bezpośrednie doustne antykoagulanty zależy od ryzyka krwawienia okołooperacyjnego oraz tego czy zabieg jest zaplanowany, czy musi zostać wykonany w trybie pilnym. Najlepszym rozwiązaniem jest odroczenie zabiegu ponieważ bezpośrednie doustne antykoagulanty mają krótki okres półtrwania. W przypadku dabigatranu możliwe jest zniesienie jego działania przez swoiste antidotum, natomiast dla inhibitorów czynnika Xa konieczne może być podanie preparatów zawierających czynniki krzepnięcia.¹³

Podsumowanie

Bezpośrednie doustne antykoagulanty są stosowane głównie w zapobieganiu i leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaletą stosowania jest ich szybki początek działania, co wynika z bezpośredniego hamowania aktywnych czynników krzepnięcia. Chociaż nie są pozbawione działań niepożądanych, to zaczynają zastępować stosowane dotychczas leki z grupy antagonistów witaminy K. Ogromną zaletą ich stosowania są nieliczne interakcje z pożywieniem i innymi lekami. Przewagą bezpośrednich doustnych antykoagulantów jest także brak konieczności monitorowania parametrów układu krzepnięcia, co zwiększa komfort pacjenta. Skuteczność terapeutyczna jest związana ze stosowaniem określonych, stałych dawek leku. Liczne zalety wynikające ze stosowania bezpośrednich doustnych koagulantów przyczyniły się do poszukiwań kolejnych związków należącej do tej grupy leków. W czerwcu 2017 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła kolejny inhibitor czynnika Xa – betrixaban.²⁰ Wskazaniem do stosowania betrixabanu jest profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach medycznych u osób posiadających dodatkowe czynniki ryzyka, w tym tymczasowe lub trwałe unieruchomienie.²¹ Lek ten nie jest jeszcze dostępny w Polsce.

Autor:
mgr farm. Monika Talaga,
dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka,
Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Artykuł pochodzi z 47 numeru kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”

Źródła:

1. https://www.mp.pl/pacjent/zakrzepica/wszystkoozakrzepicy/profilaktyka/54408,metody-profilaktyki-zakrzepicy-zylnej dostęp 07.01.2019
2. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.2.33.3., dostęp 07.01.2019 r.
3. Korbut R., „Farmakologia”, PZWL, Warszawa 2017, 132-133, 460-463, 466-469, 473-475.
4. https://www.whocc.no/atc_ddd_index/, dostęp 07.09.2018 r.
5. Janiec W., „Farmakodynamika”, PZWL, Warszawa 2008, 512, 521-523, 526-527.
6. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=7238, dostęp 22.08.2018 r.
7. Fontana P., Robert-Ebadi H., Bounameaux H., Boehlen F., Righini M., Direct oral anticoagulants: a guide for daily practice, “Swiss Medical Weekly” 2016; 146:w 14286, https://smw.ch/en/article/ doi/smw.2016.14286/, dostęp 24.08.2018 r.
8. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=7493, dostęp 24.08.2018 r.
9. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=10069, dostęp 07.09.2018 r.
10. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=15381, dostęp 07.09.2018 r.
11. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=5616, dostęp 09.01.2019 r.
12. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=43, dostęp 09.01.2019 r.
13. Pruszczyk P., Tomaszuk-Kazberuk A., Słowik A., Drwiła R., Rydzewska G., Filipiak K.J., Gaciong Z., Kaźmierczak J., Marczyński W., Windyga J., Kobayashi A., Stępińska J.: Postępowanie w przypadku krwawienia lub pilnych zabiegów inwazyjnych u chorych leczonych bezpośrednimi doustnymi antykoagulantami – zalecenia dla polskich lekarzy w 2017 roku. Med. Prakt., 2018; 3: 25–44, https://www.mp.pl/zakrzepica/wytyczneartykuly/wytyczne/182470, dostęp08.2018 r.
14. https://kardiologia.mp.pl/publikacje/nowe-wyniki-badan/150885,czy-nowe-doustne-antykoagulanty-sa-bezpieczniejsze-w-leczeniu-migotania-przedsionkow-niz-warfaryna, dostęp 09.09.2018 r.
15. Hu T.Y., Vaidya V.R., Asirvatham S.J., Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa and idarucizumab, Vasc Health Risk Manag. 2016; 12: 35–44., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4762436/, dostęp 11.09.2018 r.
16. Xarelto – Charakterystyka Produktu Leczniczego, http://leki.urpl.gov.pl/files/32_Xarelto _15mg.pdf, dostęp 08.01.2019 r.
17. Eliquis – Charakterystyka Produktu Leczniczego, http://leki.urpl.gov.pl/files/28_Eliquis.pdf, dostęp 08.01.2019 r.
18. Lixiana – Charakterystyka Produktu Leczniczego, https://ec.europa.eu/health/documents/ community-register/2015/20150619132091/anx_132091_pl.pdf, dostęp 10.09.2018 r.
19. Dabigatran – Charakterystyka Produktu Leczniczego, https://ec.europa.eu/health/documents/ community-register/2008/2008031840552/anx_40552_pl.pdf, dostęp 06.01.2018 r.
20. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/results_product.cfm?Appl_Type=N&Appl_No=208383, dostęp 07.02.2019 r.
21. Bevyxxa – Charakterystyka Produktu Leczniczego, https://www.accessdata.fda.gov /drugsatfda_docs/label/2017/208383s000lbl.pdf, dostęp 08.02.2019 r.