W okresie ostatnich dziesięciu lat nastąpił bardzo istotny postęp w terapii systemowej raka nerkowokomórkowego w stadium rozsiewu. Wprowadzenie do leczenia preparatów ukierunkowanych molekularnie zmieniło zasadniczo rokowanie w tym chemioopornym typie nowotworu złośliwego.
Dalsza poprawa wyników leczenia wiąże się z wciąż doskonalszymi cząsteczkami o działaniu molekularnym, a także z wprowadzeniem do terapii inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego – preparatów modulujących interakcje guza nowotworowego oraz układu immunologicznego.
Inhibitory PD-1 oraz PDL-1
Leki z tej grupy biorą udział w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Komórki nowotworowe, chroniąc się przed zniszczeniem, wykorzystują różne immunologiczne punkty kontrolne, wprowadzając energię efektorowych limfocytów T. Receptory PD-1 (PD-1, ang. programmed death) i PD-L1 (PD-L1, ang. progremmed death ligand), znajdują się na komórkach nowotworowych oraz komórkach układu odpornościowego. Mechanizm działania leków z tej grupy polega na blokowaniu oddziaływania aktywowanych limfocytów T, z ekspresją receptorów PD-1, po połączeniu z ligandem PD-L1 i PD-L2. W efekcie zapobiegają hamowaniu odpowiedzi immunologicznej.
W przypadku raka nerki wykrycie ekspresji receptorów PD-1 na komórkach nowotworowych jest negatywnym czynnikiem prognostycznym przeżywalności pacjentów, obecnym w około 20% przypadków. Nivolumab i pembrolizumab są przykładami leków będącymi przeciwciałami monoklonalnymi, które otrzymały wczesną akceptację przez FDA (FDA, ang. Food and Drug Administration, Agencja Żywności i Leków) w immunoterapii nowotworów.
Nivolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym G4, skierowanym przeciwko receptorowi PD-1, znajdującemu się na powierzchni limfocytów T. Badanie kliniczne I fazy z zastosowaniem nivolumabu u chorych na raka nerki wykazało częściową odpowiedź u 29% chorych, z medianą przeżycia 18 miesięcy. Do badania klinicznego III fazy włączono 821 pacjentów chorych na raka nerki w stadium rozsiewu, po niepowodzeniu poprzednich terapii systemowych z wykorzystaniem leczenia antyangiogennego.
Porównano skuteczność leczenia z użyciem nivolumabu do ewerolimusu, który został podany chorym w grupie kontrolnej. Przy kwalifikacji do badania nie uwzględniano ekspresji PD-L1, nie kwalifikowano chorych z przerzutami do OUN oraz w stanie ogólnym gorszym niż 70 punktów w skali Karnofsky’ego. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności terapii była mediana całkowitego przeżycia (OS, ang. overall survival), drugorzędowe punkty końcowe to: odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR, ang. overall response rate) oraz czas wolny od progresji (PFS, ang. progression free survival).
Wyniki badania wskazały istotne klinicznie wydłużenie mediany całkowitego przeżycia u chorych leczonych nivolumabem (25 miesięcy), w porównaniu do grupy chorych poddanych terapii ewerolimusem (19,6 miesięcy), HR 0,75 (0,57–0,93). Odsetek obiektywnych odpowiedzi w grupie chorych leczonych nivolumabem wynosił 25% . Ponadto u chorych poddanych terapii nivolumabem uzyskano poprawę w zakresie objawów chorobowych oraz poprawę niespecyficznej jakości życia. Parametry te mierzone były przy użyciu formularza Functional of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms oraz formularza EuroQoL.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas terapii nivolumabem jest zmęczenie, biegunka, niedokrwistość. Te dane bezsprzecznie wskazywały na skuteczność terapii anty-PD1 u chorych na rozsianego raka nerki. W listopadzie 2015 r. Amerykańska Agencja Żywności i Leków, a następnie Europejska Agencja Leków (EMA, ang. European Medicines Agency) uznały za zasadne zarejestrowanie nivolumabu w terapii drugiego rzutu u chorych na raka nerkowokomórkowego. Preparat ten otrzymał status leku przełomowego.
Podczas kongresu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO, ang. European Society for Medical Oncology) w 2017 r., który odbył się w Madrycie, zaprezentowano wyniki wieloośrodkowego randomizowanego badania III fazy CheckMate 240. W badaniu tym oceniono skuteczność jednoczesnego stosowania nivolumabu z ipilimumabem u chorych wcześniej nieleczonych na raka nerki w stadium rozsiewu, będących w grupie o średnim lub złym rokowaniu w porównaniu do terapii standardowej, jaką jest sunitinib. W tym badaniu terapię skojarzoną zastosowano u 550 chorych, podczas gdy sunitinib otrzymało 546 chorych.
Pierwszorzędowym punktem końcowym były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oraz czas wolny od progresji choroby (PFS). Po okresie 17,5 miesiąca obserwacji, odsetek ORR w grupie chorych leczonych terapią skojarzoną wynosił 41,6%, w porównaniu do grupy kontrolnej – 26,5% ( p<0,0001). Co więcej, w grupie badanej uzyskano 9,4% odpowiedzi całkowitych (CR, ang. complete response), w porównaniu do 2% w grupie kontrolnej. Zastosowanie kombinacji nivolumabu i ipilimumabu wiązało się z wydłużeniem PFS do 11,6 miesiąca w porównaniu do 8,4 miesięcy w grupie chorych, w której stosowano sunitinib HR-0,82 (p=0,03).
Szczególnie korzystne wyniki użycia kombinacji leków nivolumab i ipilimumab zaobserwowano u chorych, u których stwierdzono ekspresję receptora PD-1 powyżej lub równą 1% w tkance guza nowotworowego. Należy podkreślić, że te wyniki uzyskano u chorych będących w grupach pośredniego lub złego rokowania, bowiem w grupie chorych o korzystnym rokowaniu, lepsze wyniki uzyskano w leczeniu sunitinibem. Częstość i jakość objawów niepożądanych była porównywalna w obu grupach.
Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, kontrolującym odpowiedź immunologiczną limfocytów T poprzez zahamowanie wiązania receptorów PD-1 z PD-L1 i PD-L2. Aktualnie prowadzone są badania kliniczne I fazy, porównujące skuteczność terapii pembrolizumabem w leczeniu zaawansowanego raka nerki. Przeciwciała anty PD-1 i PD-L1 pierwotnie były zarejestrowane w terapii czerniaka złośliwego w stadium rozsiewu, ponadto w niedrobnokomórkowym raku płuca, raku głowy i szyi, raku pęcherza moczowego oraz nawrotowym chłoniaku Hodgkina. Trwają badania kliniczne z użyciem powyższych preparatów w trójujemnym raku piersi i innych nowotworach złośliwych.
Lenvatynib
Lenvatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który wybiórczo hamuje aktywność kinazy receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego: VEGFR1, VEGFR2 oraz VEGFR3, czynnika wzrostu fibroblastów FGFR1, 2, 3 oraz 4, receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu PDGFRα, KIT oraz RET8. Aktualnie wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, zróżnicowanym rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym.
Jego rola w leczeniu raka nerki była badana w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu II fazy, do którego zakwalifikowano 153 pacjentów z progresją choroby, po leczeniu pierwszą linią terapii antyVEGF. Pacjentów podzielono na 3 grupy, odpowiednio podając leczenie 1:1:1 w monoterapii lenvatynib, ewerolimus oraz kombinację leków. Najlepsze rezultaty leczenia uzyskano u chorych leczonych kombinacją leków.
Chociaż wyniki badania były imponujące, stwierdzono, że kombinacja leków ma wysoki wskaźnik toksyczności (71%), powodując najczęściej biegunki, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, niedokrwistość, hipertriglicerydemię, nudności, wymioty. Lenvatynib w maju 2016 r. został wprowadzony do leczenia zaawansowanego raka nerki w połączeniu z ewerolimusem u chorych po wcześniejszej terapii antyangiogennej.
Kabozantynib
Kabozantynib to zarejestrowany w EMA we wrześniu 2016 r. doustny inhibitor kinaz tyrozynowych, związanych z receptorami dla naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) oraz kinaz MET i AXL, których pobudzenie wywołuje m.in. niekontrolowaną proliferację komórek nowotworowych.
W badaniu III fazy (METEOR) w leczeniu chorych na zaawansowanego raka jasnokomórkowego nerki, po niepowodzeniu leczenia standardowymi inhibitorami kinaz tyrozynowych (sunitynib lub pazopanib), lek ten porównano do leczenia standardowego, jakim jest ewerolimus. W badaniu tym brało udział 658 chorych, 330 otrzymy- wało kabozantynib w dawce 60 mg/dobę. Pozostali otrzymali ewerolimus w dawce 10 mg/dobę.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, punktami drugorzędowymi – OS i ORR. W grupie badanej PFS wyniósł 7,4 miesiąca, natomiast w grupie kontrolnej 3,8 miesiąca (p<0,001), OS 21,4 vs. 16,5 miesiąca (p=0,00026). Zastosowanie kabozantynibu pozwoliło na uzyskanie odsetka obiektywnych odpowiedzi u 21% chorych, podczas gdy w grupie kontrolnej odsetek ten wynosił jedynie 5%.
Badany preparat charakteryzował się tolerancją porównywalną do innych TKI (inhibitorów kinaz tyrozynowych, ang. tyrosine inhibitor kinases). Działania niepożądane w stopniu G3 i G4 wg CTCAE (ang. Com- mon Terminology Criteria for Adverse Events) wystąpiły u 71% pacjentów. Najczęściej odnotowywane były: nadciśnienie tętnicze, biegunka i osłabienie. Toksyczność leczenia można było ograniczyć poprzez redukcję dawki leku i/lub zastosowanie leczenia wspomagającego.
Z powyższych danych wynika, że zastosowanie nowego leku pozwala na niemal dwukrotne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji, ale za prawdziwy postęp należy uznać wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Sukces badania METEOR skłonił badaczy do poszukiwania nowych możliwości zastosowania kabozantynibu. W ostatnich miesiącach zaprezentowano wyniki badania II fazy (CABOSUN), w którym porównano kabozantynib do sunitynibu w leczeniu pierwszej linii u chorych z pośrednim bądź złym rokowaniem.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. W grupie badanej wyniósł 8,2 miesiąca, w kontrolnej 6,5 miesiąca. Aktualnie lek jest zarejestrowany w Unii Europejskiej, jednak w Polsce nie uzyskał refundacji. Możliwość jego zastosowania posiadają nieliczne jednostki w Polsce, leczące chorych w ramach tzw. rozszerzonego dostępu.
Podsumowanie
Rak nerkowokomórkowy w stadium rozsiewu nadal pozostaje chorobą nieuleczalną, jednak obecnie rokowanie w tej grupie chorych istotnie się poprawiło. Szanse na przedłużenie przeżycia dotyczą nie tylko korzystnej rokowniczo grupy chorych, ale także tych chorych, u których występują uznawane dotychczas za niekorzystne rokowniczo wskaźniki. Warto podkreślić, że wraz z uzyskaniem poprawy wyników leczenia i wydłużeniem przeżycia, ulega poprawie także jego jakość, a więc ten czynnik, który tak naprawdę jest najważniejszy dla funkcjonowania we wszystkich obszarach życia.
Autorzy:
dr n. med. Magdalena Domagała-Haduch
Klinika Nowotworów Układowych i Uogólnionych,
Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
lek. med. Ewa Cedrych
Oddział Onkologii, SPSK Nr 7 ŚUM,
Górnośląskie Centrum Medyczne im. prof. L. Gieca w Katowicach
dr n. med. Ida Cedrych,
University Hospital Reykjavik, Islandia
Źródła:
- Swatler J., Kozłowska E., Immunoterapie nowotworów działające na punkty kontrolne układu odpornościowego. Immune checkpo- int targeted cancer immunotherapies, „Po- stępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej”, Zakład Immunologii, Instytut Zoologii, Wy- dział Biologii Uniwersytetu Warszawskiego 2016; 70: 25–42.
- Krawczyk P., Wojas-Krawczyk K., Przeciwciała monoklonalne przeciw immunolo- gicznym punktom kontroli w leczeniu chorych na nowotwory. Monoclonal antibodies against immune checkpoints in immunotherapy of cancer patients, „Onkologia w Praktyce Kli- nicznej” 2015; tom 11, nr 2: 76–86.
- Robert J., Motzer, M.D., Escudier B., M.D., McDermott F.D., Nivolumab versus Evero- limus in Advanced Renal-Cell Carcinoma, „The New England Journal of Medicine” 2015; 373: 1803–1813.
- FDA, FDA approves Opdivo to treat advan- ced form of kidney cancer, November 23, 2015 FDA Press Release.
- Escudier B., Nivolumab/Ipilimumab improves survival sersus Sunitinib in mRCC, dostępne w Internecie: <http://www.onclive. com/conference-coverage/esmo-2017/im- munotherapy-combination-as-first-line-im- proves-survival-in-advanced-mrcc>, dostęp 20.01.2018 r.
- Beckermann K.B., Johnson D.B., Sosman J.A., PD-1/PD-L1 blockade in renal cell can- cer, „Expert Review of Clinical Immunolo- gy” 2017; 13(1): 77–84.
- Naveen S., Basappa MD,. Treatment options in advanced renal cell carcinoma after fir- st-line treatment with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhi- bitors, „Canadian Urological Association Journal” 2016; 10: 242–244.
- Lenvatinib in combination with Everolimus, dostępne w Internecie: <http://www.fda.gov/ Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm501070.htm>, dostęp 20.01.2018 r.
- Charakterystyka produktu leczniczego Cabometyx, dostępne w Internecie: <http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_Product_Information/human/004163/WC500214071.pdf>, dostęp 20.01.2018 r.
- Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. i in., Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial, „The Lancet Oncology” 2016; 17(7): 917–927.
- Choueiri T.K., Halabi S., Sanford B.L., Ca- bozantinib Versus Sunitinib As Initial Tar- geted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Interme- diate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial, „Journal of Clinical Oncology” 2017; 20; 35(6): 591–597.