Stosowanie antybiotyków przeciwgrzybiczych. Część 1.

 

Ciągły wzrost częstości występowania infekcji grzybiczych powoduje, że ich rozpoznawanie, leczenie i profilaktyka są sprawą niezwykle ważną dla całego środowiska medycznego. Leczenie przeciwgrzybicze na ogół jest długotrwałe i obciążone ryzykiem wielu działań niepożądanych. O jego powodzeniu decyduje nie tylko właściwe rozpoznanie mykologiczne, ale także wrażliwość grzyba na konkretny lek i utrzymanie odpowiednio dużych stężeń leku we krwi.

Obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze dzielimy na dwie podstawowe grupy: leki syntetyczne, w tym między innymi pochodne triazolowe, oraz antybiotyki przeciwgrzybicze. Z kilkudziesięciu antybiotyków przeciwgrzybiczych tylko kilka znalazło zastosowanie. Należą do nich: amfoterycyna B, kaspofungina, anidulafungina, mykafungina, natamycyna i nystatyna. Artykuł ma na celu przybliżenie zasad leczenia zakażeń grzybiczych skóry za pomocą antybiotyków przeciwgrzybiczych. Omówione zostaną wskazania, mechanizmy działania oraz bezpieczeństwo stosowania zarejestrowanych antybiotyków przeciwgrzybiczych.

Amfoterycyna B

Amfoterycyna to przeciwgrzybiczy antybiotyk polienowy, zaliczany do grupy heptaenów, wytwarzany przez promieniowca Streptomycesnodosus. Lek w zależności od stężenia wykazuje działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne. W stężeniach 0,03–0,1 μg/ml działa skutecznie w zakażeniach grzybami z rodzajów Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Blastomyces i Candida.

Mechanizm działania polega na wiązaniu się leku z zawierającymi sterole błonami komórkowymi grzybów i zmianie ich przepuszczalności. Jej powinowactwo do ergosterolu, składnika błon komórkowych grzybów, jest znacznie większe niż do cholesterolu wchodzącego w skład komórek ssaków, nie wyklucza to jednak występowania działań niepożądanych, związanych z powinowactwem do cholesterolu. Lek w postaci koloidalnej zawiesiny jest trwałym kompleksem amfoterycyny B i soli sodowej siarczanu cholesterylu.

Postać koloidalna amfoterycyny B wykazuje taki sam mechanizm działania, jak postać konwencjonalna, lecz jej toksyczność jest mniejsza. W postaci liposomalnej amfoterycyna B wbudowana jest w lipidową błonę liposomów o średnicy nieprzekraczającej 100 nm, zbudowanych z uwodornionej fosfatydylocholiny, distearylofosfatydyloglicerolu i cholesterolu. Po podaniu i.v. amfoterycyna w postaci koloidalnej jest szybko wychwytywana i magazynowana przez wątrobę, skąd amfoterycyna B jest stopniowo uwalniana i transportowana do nerek.

Wskazania do stosowania amfoterycyny B obejmują:

• leczenie ciężkich, uogólnionych i/lub głębokich zakażeń grzybiczych (np. w rozsianej kandydozie i aspergilozie),
• leczenie ciężkiej inwazyjnej kandydozy,
• leczenie empiryczne pacjentów z gorączką i neutropenią oraz z podejrzeniem zakażeń grzybiczych.

Amfoterycyna B źle wchłania się z przewodu pokarmowego i stosowana doustnie działa tylko miejscowo. W układowych zakażeniach grzybiczych jest stosowana dożylnie, najlepiej w postaci wlewu dożylnego. Biologiczny okres półtrwania wynosi 20–24 h. Przenikanie antybiotyku do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego jest słabe.

W zakresie działań niepożądanych amfoterycyna jest antybiotykiem bardzo toksycznym i nawet w dawkach terapeutycznych ma liczne działania niepożądane. Produkowana obecnie amfoterycyna jest amfoterycza liposomalna, może być inkorporowana do fosfolipidów, dzięki czemu osiąga większe stężenia w osoczu, będąc jednocześnie mniej toksycznym związkiem, zwłaszcza w zakresie wpływu na nerki.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem amfoterycyny B zalicza się: dreszcze, gorączkę, nudności i wymioty. Rzadko występują: tachykardia, zaburzenia krzepnięcia, hiperbilirubinemia, reakcje anafilaktyczne, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipokaliemia, duszność, skurcz oskrzeli, nadciśnienie lub niedociśnienie.

Odnotowano jednak występowanie małopłytkowości, zatrzymanie akcji serca, zwiększenie aktywności AST, drgawki, encefalopatię, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek po stosowaniu leku. Ze względu na mniejszą nefrotoksyczność preparatu w porównaniu z konwencjonalną postacią amfoterycyny B rzadziej obserwowano pogorszenie czynności nerek. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby należy obserwować, a w razie pogorszenia czynności wątroby rozważyć zaprzestanie podawania leku.

Należy zachować ostrożność u chorych leczonych jednocześnie lekami, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z konwencjonalną postacią amfoterycyny B, np. leki nefrotoksyczne (np. antybiotyki aminoglikozydowe, cisplatyna, pentami- dyna, cyklosporyna i takrolimus), glikokortykosteroidy i hormon kortykotropowy (ACTH), leki mogące nasilać hipokaliemię, glikozydy naparstnicy (nasilenie ich toksyczności), środki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane (nasilenie ich działania) i leki przeciwarytmiczne, których działanie może być nasilone w przypadku hipokaliemii.

Należy pamiętać, że cyklosporyna podawana w dużych dawkach, równocześnie z amfoterycyną B w postaci kompleksu lipidowego może zwiększać stężenie kreatyniny we krwi. Ponieważ wyniki niektórych badań doświadczalnych wskazują na możliwość indukowania przez azolowe leki przeciwgrzybicze (m.in. ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, flukonazol) oporności na amfoterycynę B, wskazana jest ostrożność podczas ich równoległego stosowania, zwłaszcza u chorych z upośledzoną odpornością.

Amfoterycyna w postaci konwencjonalnej stosowana w pojedynczych przypadkach u kobiet w ciąży nie wpływała na płód (kategoria B). Ze względu na brak odpowiednich badań dotyczących amfoterycyny w postaci kompleksów lipidowych u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią, zaleca się dokładne rozważenie korzyści i ryzyka wynikających z leczenia.

Kaspofungina

Kaspofungina jest półsyntetycznym lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarealozoyensis. Lek został zarejestrowany w 2001 r. jako nowy lek, stosowany w zagrażających życiu zakażeniach grzybiczych. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków, który nie występuje w komórkach ssaków. Kaspofungina działa grzybobójczo na drożdżaki z rodzaju Candida oraz grzyby z rodzaju Aspergillus.

Wskazania do stosowania kaspofunginy obejmują:

• leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych lub dzieci,
• leczenie inwazyjnej aspergilozy u dorosłych lub dzieci w przypadku oporności na leczenie amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i/lub itrakonazolem albo nietolerancji tych leków,
• leczenie empiryczne w przypadku podejrzenia zakażenia Candida spp. lub Aspergillus spp. u dorosłych lub dzieci z gorączką i neutropenią.

Podawanie kaspofunginy wiąże się niestety z dużym ryzykiem pojawienia się działań niepożądanych. Do najczęściej występujących należą: ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, niedokrwistość, tachykardia, zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca, duszności, zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie wydalania białka w moczu).

Do istotnych klinicznie interakcji kaspofunginy zalicza się interakcje z cyklosporyną. Cyklosporyna zwiększa AUC kaspofunginy o ok. 35%, podczas równoległego stosowania tych leków zwiększa się aktywność aminotransferaz. Ponadto kaspofungina zmniejsza stężenie takrolimusu, podczas równoległego stosowania tych leków konieczne jest monitorowanie stężeń takrolimusu.

Stężenie kaspofunginy może ulegać zmniejszeniu podczas równoległego stosowania efawirenzu, newirapiny, deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny. Lek nie jest metabolizowany w układzie cytochromu P450, dlatego wydaje się nie wchodzić w inne istotne klinicznie interakcje lekowe. Lek należy do kategorii C. U kobiet w ciąży można stosować wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności.

W kolejnej części analizie zostaną poddane anidulafungina, mykafungina, nystatyna oraz natamycyna.

Autor:
dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka
Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Źródła:

• http://indeks.mp.pl/desc.php?id=410, dostęp 30.12.2017 r.
  
• http://indeks.mp.pl/desc.php?id=8396, dostęp 30.12.2017 r.
  
• http://indeks.mp.pl/desc.php?id=6965, dostęp 30.12.2017 r.
  
• http://indeks.mp.pl/desc.php?id=3676, dostęp 30.12.2017 r.
  
• http://indeks.mp.pl/desc.php?id=607, dostęp 30.12.2017 r.
  
• Kostowski W., Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, 2006,PZWL. http://www.dermatologia24.pl/leki_przeciwgrzybiczne.htm, dostęp 30.12.2017 r. Baran E.,
  
• Interakcje leków przeciwgrzybiczych stosowanych ogólnie z innymi grupami leków, „Mikologia Lekarska” 2001; 8: 171–174.
  
• Markowicz-Piasecka M., Bezpieczeństwo stosowania leków przeciwgrzybiczych. Część II – antybiotyki przeciwgrzybicze, „Recepta.pl” 2017; 5: 30–33.
  http://www.biomedical.pl/zdrowie/leki-przeciwgrzybicze-2634.html, dostęp 29.12.2017 r.