Leki neuroleptyczne, czyli leki przeciwpsychotyczne, stanowią bardzo różnorodną grupę pod względem budowy chemicznej. Wykazują powinowactwo do wielu receptorów, jednak najbardziej charakterystyczny dla nich jest blokujący wpływ na receptory dopaminergiczne oraz no-radrenergiczne α1. Zgodnie z powszechnie przyjętą dopaminergiczną teorią schizofrenii, jest to czynnik warunkujący terapeutyczne działanie neuroleptyków, ponieważ blokada receptorów D pozwala na zmniejszenie wytwórczych objawów choroby, tj. omamy, halucynacje, urojenia.

W związku z występującą w procesie terapeutycznym opornością na klasyczne leki neuroleptyczne (neuroleptyki), upośledzeniem procesów poznawczych, złą współpracą chorego z lekarzem, zaistniała potrzeba dalszego poszukiwania substancji wykazujących mniej działań niepożądanych. Owocem tych prac są leki II generacji (leki atypowe), które wywołują mniej zaburzeń ze strony układu pozapiramidowego i często ze strony układu hormonalnego, są one skuteczne w przypadku oporności na leki klasyczne oraz mają lepszy wpływ na procesy poznawcze i pamięciowe.

Główną zaletą leków atypowych jest ich dobre tolerowanie, umożliwiające lepszą współpracę pacjenta z lekarzem. W Polsce zarejestrowane są 4 substancje należące do atypowych neuroleptyków o trójcyklicznej budowie chemicznej: klozapina, kwetiapina, olanzapina oraz loksapina, która jako jedyna zarejestrowana jest jako proszek do inhalacji (Adasuve). Natomiast na świecie dostępne z tej grupy są ponadto leki zawierające: klotiapinę, zotepinę, klokapraminę, karipipraminę, mozapraminę.

Klozapina

To pierwszy lek, któremu przypisano cechy „atypowości” – pochodna dibenzodiazepiny wykazująca działanie przeciwpsychotyczne, uspokajające i umiarkowanie przeciwautystyczne, łagodząca objawy wytwórcze schizofrenii. Praktycznie nie działa na układ pozapiramidowy, również nie zwiększa wydzielania prolaktyny. W przypadku klozapiny występuje silne powinowactwo do receptora D2 i 5-HT2A, przy czym względna blokada D2, w porównaniu do receptora 5-HT2, jest słabsza, niż ma to miejsce w „klasycznych” neuroleptykach.

Bezpośrednio po podaniu wywołuje uspokojenie, następnie hamuje objawy pobudzenia i agresję. Dopiero po 1–3 tygodniu rozwija się działanie przeciwpsychotyczne. W trakcie przewlekłego stosowania leku stopniowo zmniejsza się jego działanie uspokajające. Dzięki takiemu profilowi działania, lek stosuje się u chorych na schizofrenię, jednak jedynie w przypadku, gdy nie reagują na inne leki stosowane w schizofrenii bądź ich nie tolerują oraz u chorych z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, jeśli inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

Wiąże się to z ryzykiem powikłań ze strony układu krwiotwórczego – agranulocytozy, jakie niesie ze sobą klozapina. Lek można podawać tylko chorym z prawidłowym wzorem odsetkowym, prawidłową liczbą białych krwinek i możliwością wykonywania u nich systematycznych kontroli obrazu morfologicznego krwi.

Kwetiapina

Jest to pochodna benzotiazepiny, która łączy się z wieloma receptorami w mózgu. Działanie przeciwpsychotyczne wynika głównie z blokady receptorów dopaminergicznych D2 i serotoninergicznych 5-HT2. Największe powinowactwo wykazuje do receptorów histaminowych H!, receptorów δ oraz α1-adrenergicznych, znaczące zaś do receptorów sero- toninowych 5-HT , α -adrenergicznych, dopaminergicznych D2 oraz – w mniejszym stopniu – D1 i 5-HT1A.

Wykazuje też niewielkie powinowactwo do receptorów cholinergicznych M1. Po długotrwałym podawaniu kwetiapiny nie obserwuje się nadwrażliwości receptora D2, czym różni się ona od „klasycznych” neuroleptyków. Ponadto nie wywołuje niepożądanych objawów pozapiramidowych oraz nieznacznie wpływa na poziom prolaktyny. Dzięki takim właściwościom kwetiapinę stosuje się zarówno w leczeniu schizofrenii, epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, jak również w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz zapobieganiu nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (epizodom mieszanym, manii lub depresji).

Olanzapina

Olanzapina to pochodna tienobenzodiazepiny wykazująca powinowactwo do licznych układów receptorowych: serotoninowych (5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6), dopaminowych (D1, D2, D3, D4, D5), cholinergicznych receptorów muskarynowych (M1–M5), α 1-adrenergicznych i histaminowych H. Wykazuje większe powinowactwo do receptora 5-HY2a niż do receptora D.

Olanzapina wykazuje działanie przeciwmaniakalne i stabilizujące nastrój, redukuje warunkowy odruch unikania w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji. Zastosowanie znalazła też w leczeniu schizofrenii oraz średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Wskazane jest podanie w postaci iniekcji domięśniowej w celu szybkiego opanowania pobudzenia i zaburzeń zachowania u chorych na schizofrenię lub osób z epizodem manii.

Loksapina

Jest to pochodna dibenzodiazepiny. Działanie lecznicze loksapina zawdzięcza wysokiemu powinowactwu do antagonistycznych receptorów dopaminowych D2 i receptorów serotoninowych 5-HT2A. Przyłącza się ona również do receptorów noradrenergicznych, histaminergicznych i cholinergicznych, a interakcja z tymi układami może wpływać na zakres jej działania farmakologicznego.

Jedynym preparatem loksapiny jest lek o nazwie Adasuve, w postaci proszku do inhalacji, który stosuje się do szybkiego opanowywania stanów łagodnego lub umiarkowanego pobudzenia u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym. Natychmiast po złagodzeniu ostrych objawów pobudzenia, pacjenci powinni otrzymać standardowe leczenie.

O przeciwskazaniach w stosowaniu trójcyklicznych neuroleptyków atypowych, działaniach niepożądanych i monitorowaniu tego typu terapii – w kolejnym artykule.

Autor:
mgr farm. Maria Podsiedlik
Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Źródła:

• Kostowski W., Herman Z. S., Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.
• Klozapina – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://indeks.mp.pl/leki/ desc.php?id=452>, dostęp 05.01.2018 r.
• Klozapina – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://indeks.mp.pl/desc. php?id=1017&id=1017>, dostęp 05.01.2018 r.
• Olanzapina – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://indeks.mp.pl/desc. php?id=618>, dostęp 05.01.2018 r.
• Charakterystyka Produktu Leczniczego Adasuve, dostępny w Internecie: <http:// www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/docu- ment_library/EPAR__Product_Information/human/002400/WC500139409.pdf>, dostęp 05.01.2018 r.
• Jarema M., Zalecenia w sprawie stosowania leków przeciwpsychotycznych II generacji, [w:] „Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii” 2012; 1: 51–57, dostępne w Internecie: <http://old.ipin.edu.pl/fpn/ aktualne/2012/1/zalecenia.pdf>, dostęp 06.01.2018 r.
• Rzewuska M., Działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych II generacji, [w:] „Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii” 2001; 3: 233–248, dostępne w Internecie: <http://old.ipin.edu.pl/ fpn/archiwum/2001/03/FwPiN_3-2001-01. pdf >, dostęp 06.01.2018 r.
• Wysokiński A., Kłoszewska I., Atypowe leki przeciwpsychotyczne niezarejestrowane w Polsce,[w:] „Neuropsychiatria i Neuropsychologia” 2012; 7, 3: 158–171, dostępne w Internecie: <https://www. termedia.pl/Artykul-pogladowy-Atypowe-leki-przeciwpsychotyczne-niezarejestrowane-w-Polsce,46,19770,1,0.html>, dostęp 06.01.2018 r.
• Rzewuska M., Leki przeciwpsychotyczne, wskazania, przeciwwskazania, interakcje, przesłanki ułatwiające wybór leku, [w:] „Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii”, 2001; 1: 3–56, dostępne w Internecie: <http://old.ipin.edu.pl/ fpn/archiwum/2001/01/FwPiN_1-2001-01. pdf>, dostęp 06.01.2018 r.