Fototoksyczność, zaliczana do fotodermatoz, pojawia się w wyniku działania niektórych substancji aplikowanych na skórę lub przyjmowanych wewnętrznie, przy jednoczesnej ekspozycji na promieniowanie UV, zwłaszcza UV-A. Związki o działaniu fotosensybilizującym to bardzo często substancje pochodzenia naturalnego występujące w roślinach, np. hyperycyna w zielu dziurawca czy furanokumaryny m.in. w gatunkach z rodziny Apiaceae (aminek większy, arcydzięgiel litwor, barszcz Sosnowskiego) i Rutaceae (ruta zwyczajna), a także olejki eteryczne z roślin cytrusowych. Na uwagę zasługuje fakt, że niektóre z roślinnych związków fotoaktywnych, np. pochodne psoralenu – 8-metoksypsoralen i 5-metoksypsoralen, znalazły zastosowanie w fototerapii – metodzie szeroko wykorzystywanej w leczeniu wybranych schorzeń skórnych, np. bielactwa, łysienia plackowatego, atopowego zapalenia skóry czy łuszczycy.

Fototoksyczność jest zaliczana do re­akcji fotobiologicznych, czyli takich, które powstają w wyniku wzajemnego oddziaływania dwóch czynników: pro­mieniowania UV i obecności w organi­zmie fotosensybilizatora.

Bardzo często mamy z nią do czynienia latem, wskutek przypadkowego i nieświadomego kontak­tu z roślinami zawierającymi fotoaktywne substancje, o czym dowiadujemy się do­piero wtedy, gdy już wystąpią charakte­rystyczne objawy skórne.

Pod wpływem światła słonecznego fotoreaktywne związki chemiczne, np. leki syntetyczne lub związki pochodzenia roślinnego, są aktywowane – absorbują energię promieniowania, a następnie uwalniają ją i przekazują substancjom, które uczestniczą w reakcjach fotoche­micznych [1, 2].

Fotoaktywne związki powodują zmiany molekularne oraz powstawanie reaktywnych form tlenu. W zależności od sposobu, w jaki wpły­wają na endogenne cząsteczki, mechani­zmy fototoksyczności dzielą się na dwa rodzaje: bezpośrednie, gdy niestabilne, wzbudzone cząsteczki bezpośrednio reagują z cząsteczkami endogennymi i pośrednie, gdy cząsteczki endogenne reagują z wtórnymi fotoproduktami.

Ostatecznie, w wyniku zachodzących reakcji, dochodzi do uszkodzenia struk­tur komórkowych skóry [3]. Choć za­równo promieniowanie UV-B (290 ~ 320 nm), jak i UV-A (320 ~ 400 nm) są odpowiedzialne za występowanie fo­totoksyczności, zdecydowanie większy udział w zjawisku ma promieniowanie UV-A, ponieważ przenika do skóry właściwej i tkanki podskórnej, w prze­ciwieństwie do promieniowania UV-B, które aż w 90% zatrzymywane jest przez naskórek [3, 4].

Odczyn fototoksyczny – objawy

Do najczęstszych, zidentyfikowanych symptomów fototoksyczności, zalicza­nej do grupy pierwotnych dermatoz, należą:

• stan zapalny,
• podrażnienie skóry,
• rumień,
• świąd i obrzęk, przypomina­jące objawy poparzenia słonecznego.

Zwykle pojawiają się one kilka minut do kilku godzin od ekspozycji na dzia­łanie promieni słonecznych. Co istotne, objawy te występują wyłącznie w miej­scach bezpośrednio wystawianych na promieniowanie UV, a fotosensybiliza­torami mogą być zarówno substancje aplikowane miejscowo, jak i przyjmo­wane wewnętrznie.

Należy podkreślić, że w odróżnieniu od reakcji fotoalergicz­nych występujących wyłącznie u osób o szczególnej predyspozycji, reakcje fototoksyczne dotyczą zdecydowanej większości ludzi poddanych działaniu obu wspomnianych czynników, czyli promieniowania UV oraz fotosensybili­zatora.

Wprawdzie objawy zwykle ustę­pują po eliminacji czynnika sprawczego, jednak na skórze pozostają przebarwie­nia, które w określonych przypadkach mogą długo się utrzymywać [1, 5, 6, 7].

Surowce roślinne o działaniu fototoksycznym

Do związków fototoksycznych o dzia­łaniu ogólnoustrojowym można za­liczyć m.in. niesteroidowe leki prze­ciwzapalne (NLPZ) (np. ketoprofen i naproksen), wybrane antybiotyki (np. tetracykliny) i niektóre leki mo­czopędne (furagina) [8].

Reakcje foto­toksyczne mogą być wywołane także przez związki naturalnie występujące w roślinach. Zjawisko to stanowi dość istotny problem, zwłaszcza gdy surowce zielarskie są stosowane przypadkowo lub nieumiejętnie. Warto jednak tak­że wspomnieć, że aktywność fototok­syczna roślin znalazła zastosowanie terapeutyczne w leczeniu różnych do­legliwości dermatologicznych, w tym łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, trądziku czy łysienia plackowatego [1].

Mowa o fotochemioterapii, czyli me­todzie wykorzystującej związki fotoa­ktywne przy jednoczesnym zastosowa­niu promieniowania UV o wybranej długości fali. Przykładem może być psoralen (furanokumaryna), używany wewnętrznie lub miejscowo w połącze­niu w promieniowaniem UV-A w le­czeniu łuszczycy – tzw. PUVA-terapia. Wskutek jej stosowania uszkodzone i uśmiercone zostają określone komór­ki chorobowe [9].

Do najpopularniejszych gatunków roślin uwrażliwiających organizm na działanie promieniowania słoneczne­go należą surowce zawierające fura­nokumaryny, głównie z rodziny bal­daszkowatych (Apiaceae), np. korzeń arcydzięgla, aminek większy, barszcz Sosnowskiego i rutowatych (Rutace­ae), np. liść ruty zwyczajnej, a także ziele dziurawca zwyczajnego (Hyperici herba). Latem warto także zachować ostrożność stosując takie zioła, jak: nawłoć, nagietek, lubczyk, rumianek czy krwawnik [7, 10].

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum L.)

Ziele dziurawca zwyczajnego jest szeroko wykorzystywane w fitoterapii zarówno dawnej, jak i współczesnej. Roślina należy do rodziny dziurawcowatych Hypericace­ae i ma wielokierunkowe działanie lecz­nicze, co jest uwarunkowane obecnością różnych grup związków aktywnych.

Ziele dziurawca jest najdokładniej zbadanym pod kątem działania przeciwdepresyjne­go surowcem roślinnym, co potwierdzają liczne próby kliniczne. Jego mechanizm działania jest zbliżony do inhibitorów MAO. Wykorzystuje się go do łagodzenia słabo nasilonych objawów depresji [11, 12].

Niewątpliwą jego zaletą jest to, że wykazują niewiele działań niepożąda­nych. Jednym z najczęściej akcentowa­nych i wymienianych skutków ubocz­nych towarzyszących terapii przetworami z dziurawca są reakcje fototoksyczne.

Za ich występowanie odpowiedzialna jest przede wszystkim hyperycyna – główny aktywny składnik dziurawca, należący do grupy naftodiantronów [13]. W wielu do­świadczeniach oceniano wpływ aplikacji (zarówno wewnętrznej, jak i zewnętrz­nej) przetworów z ziela dziurawca na skórę, przy jednoczesnym naświetlaniu promieniowaniem UV o określonej dłu­gości.

W jednym z nich 16 ochotnikom o różnych fototypach skóry wsmaro­wywano w przedramię olejowy wyciąg z dziurawca, zawierający 110 μg/ml hy­perycyny, i maść o stężeniu 30 μg/ml hyperycyny. Wszystkich badanych pod­dawano działaniu promieniowania o dłu­gości fali pomiędzy 290 a 2500 nm i przy maksymalnej intensywności w zakresie 300-800 nm.

Minimalna dawka rumie­niowa (MED, ang. Minimal Erythema Dose) była oceniana na podstawie bada­nia wizualnego, a także fotometrycznie. Po upływie 24 godzin od wystawienia skóry na promieniowanie zanotowano znaczący wzrost rumienia w miejscu aplikacji wyciągu olejowego i brak istot­nych zmian w przypadku zastosowania maści [14].

Z kolei podwójne zaślepione badanie wykazało, że po doustnym po­daniu wyciągów z dziurawca częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna z placebo, a czu­łość na promieniowanie UV pozosta­wała niezmieniona lub była nieznacznie podniesiona.

Nie wykluczono jednak możliwości pojawiania się podwyższonej fotoreaktywności przy stosowaniu dawek przekraczających 11,25 mg (najwyższa dawka zastosowana w doświadczeniu ogólnej hyperycyny i stężeniu w osoczu powyżej 100 μg/l [15].

Hyperycyna ab­sorbuje promieniowanie UV-A o dłu­gości fali 300 nm i światło widzialne z zakresu 500-590 nm [16]. Pod wpły­wem promieniowania zainicjowana zo­staje produkcja reaktywnych form tlenu (ROS), uszkadzających komórki skóry, co prowadzi do ich szybszego starzenia i obumierania.

Niektóre obserwacje wy­kazały, że silniejszy efekt fototoksyczny jest zauważalny w przypadku aplikacji samej hyperycyny aniżeli wyciągów z zie­la dziurawca zawierających ją w swoim składzie.

Wynika to z faktu, że w eks­traktach roślinnych, poza głównymi substancjami aktywnymi, obecne są też inne związki mogące działać ochronnie, m.in. przez znoszenie niepożądanych działań, w tym fototoksyczności [17].

Na uwagę zasługuje fakt, że terapia fotody­namiczna prowadzona z zastosowaniem hyperycyny jest cenną formą leczenia dolegliwości dermatologicznych. Do tej pory bardzo obiecujące wyniki otrzyma­no m.in. w leczeniu łuszczycy i skórnej postaci chłoniaka z komórek T [18, 19].

Surowce roślinne zawierające furanokumaryny

Furanokumaryny stanowią grupę związ­ków, która bardzo często odpowiada za występowanie odczynów fotoaler­gicznych. Substancje te spotykane są zwłaszcza w gatunkach z rodziny Apia­ceae (baldaszkowate) i Rutaceae (ruto­wate).

Fototoksyczne działanie wykazują zwłaszcza niektóre 6,7-furanokumaryny (typu psoralenu), np. bergapten i ksan­totoksyna, występujące naturalnie lub uzyskiwane syntetycznie. Wykorzystuje się je w leczeniu łuszczycy, ale także jako leki pobudzające repigmentację skóry w bielactwie.

Niestety, podobnie jak w przypadku dziurawca, fototoksyczne działanie surowców roślinnych tej grupy nie zawsze wiąże się z jego świadomym wykorzystywaniem w celach leczniczych, a jest jedynie przykrym skutkiem ubocz­nym niewłaściwego stosowania [20, 21].

Aminek większy (Ammi majus L.)

Aminek większy należy do rodziny Apia­ceae. Kojarzony jest przede wszystkim z fitoterapią chorób dermatologicznych, zwłaszcza bielactwa nabytego. Surowiec leczniczy, czyli dojrzałe owoce aminka większego, zawierają furanokumaryny typu psoralenu, głównie 8-metoksyp­soralen [22].

Ponieważ psoralen sam w sobie jest substancją silnie uczulającą i stosunkowo toksyczną, w leczeniu bie­lactwa główną rolę odgrywają właśnie 8-metoksypsoralen (ksantotoksyna, 8-MOP), a także 5-metoksypsoralen (5-MOP) [20, 23].

Pozyskuje się je z aminka większego, ale także wytwarza na skalę przemysłową drogą syntezy. Zarówno po podaniu doustnym, jak i w wyniku miejscowej aplikacji związki te szyb­ko przenikają do tkanek docelowych (naskórek, skóra właściwa), gdzie przy udziale promieniowania UV z zakresu 320-390 nm wzmagają wytwarzanie i od­kładanie melaniny w skórze.

Dzieje się tak na skutek redukcji addycyjnej z DNA (furanokumaryny nieodwracalnie łączą się z grupami pirymidynowymi DNA), dzięki czemu powstają fotoaddukty: 4’5’ lub 3,4-monoaddukt, co z kolei powo­duje odkładanie się pigmentu w skó­rze.

Poza leczeniem bielactwa, 8-MOP i 5-MOP znalazły zastosowanie w lecze­niu łuszczycy (powodują czasowe zaha­mowanie proliferacji komórek naskór­ka), łysienia plackowatego, atopowego zapalenia skóry i innych dolegliwości dermatologicznych.

Choć zdecydowana większość doniesień naukowych doty­czy leczniczego wykorzystania związ­ków pochodzących z aminka większego, należy mieć na uwadze, że podobnie jak dziurawiec, u zdrowych osób może wywoływać niechciane odczyny fotoa­lergiczne objawiające się występowaniem rumienia, bólu i miejscowych uszkodzeń skóry [1, 20].

Barszcz Sosnowskiego (Heracleum sosnovskyi Manden.)

Podejmując temat fototoksyczności powodowanej przez związki pocho­dzenia naturalnego, koniecznie należy wspomnieć o barszczu Sosnowskiego. Nie jest to wprawdzie roślina wyko­rzystywana w polskiej fitoterapii, ale sprowadzono ją do nas, aby służyła jako pasza dla zwierząt.

W krótkim czasie zauważono, że uprawiający ją rolnicy doznają poparzeń. Co ciekawe, dochodziło do nich nawet wtedy, gdy nie mieli oni bezpośredniego kontaktu z rośliną. W niektórych przypadkach u osób wrażliwych przebywanie w nie­wielkiej odległości od niej wywoływało zauważalne odczyny alergiczne i po­parzenia układu oddechowego.

Warto zaznaczyć, że działanie fototoksyczne wykazują także inne gatunki barszczu, np. Mantegazziego. Zawarte w ich soku związki furanokumarynowe wykazu­ją silne działanie fotosensybilizujące. Leczenie poparzeń wywoływanych przez te rośliny jest stosunkowo trud­ne i długotrwałe, zwłaszcza u dzieci.

Skóra po kontakcie z sokiem barszczu i jednoczesnej ekspozycji na promie­niowanie UV-A doznaje poparzeń I, II lub III stopnia, w wyniku czego po­wstają trudno gojące się owrzodzenia i rany, które mogą utrzymywać się przez kilka lat. W niektórych przypadkach  obserwowano ponadto rozległe zmiany martwicze skóry.

Świadomość zagro­żenia, jakie niesie ze sobą sąsiedztwo tej rośliny spowodowało, że szybko zaprzestano prowadzenia jej upraw. Niestety, barszcz Sosnowskiego stał się popularnym chwastem, o dużej sile rozprzestrzeniania, dlatego cały czas stanowi powszechny problem [10, 24].

Olejki eteryczne a działanie fototoksyczne

Olejki eteryczne, zwłaszcza pozyskiwane z okrywy owoców roślin cytrusowych należących do rodziny Rutaceae (np. po­marańczowy, bergamotowy, cytrynowy, limetkowy czy grejpfrutowy) również zawierają furanokumaryny i terpeny, które w połączeniu z promieniowa­niem słonecznym mogą wywoływać efekt fototoksyczny.

Warto zwracać na to szczególną uwagę latem, gdyż wiele kosmetyków pielęgnacyjnych i perfum zawiera w swoim w składzie właśnie olej­ki cytrusowe, a niektóre z nich aplikuje się także bezpośrednio na skórę jako środki odstraszające owady [1].

Autorka:
dr n. farm. Paulina Znajdek-Awiżeń

Artykuł został opublikowany na łamach 51. wydania kwartalnika Farmakoekonomika Szpitalna

Źródła:

• • • 1. 1. 1. 1. 1. Muzykiewicz A., Nowak A., Klimowicz A., Florkowska K.M.: Fotoalergeny i związki fototoksyczne pochodzenia roślinnego. Zagrożenia i korzyści terapeutyczne. Kosmos. Problemy Nauk Biologicznych 2017; t. 66, 2 (316): 207-216.
                  2. Galas N.: Fotodermatozy – „uczulenia na słońce”. Kosmetologia Estetyczna 2015; 4 (4): 237-239.
                  3. Kim K., Park H., Lim K.M.: Phototoxicity: Its Mechanism and Animal Alternative Test Methods. Toxicol. Res. 2015; 31 (2): 97-104.
                  4. Kryczyk A., Piotrowska J., Opoka W., Muszyńska B.: Surowce i substancje pochodzenia naturalnego stosowane w fotoprotekcji. Pol. J. Cosmetol. 2018; 21 (1): 25-32.
                  5. Śpiewak R.: Wyprysk fotoalergiczny i fototoksyczny. Alergoprofil 2009; 5 (2): 2-7.
                  6. Śpiewak R.: Choroby fotoalergiczne – diagnostyka i leczenie. Alergol. Immunol. 2008; 5 (3-4): 101-105.
                  7. Nikiel A.: Przegląd surowców roślinnych o działaniu fotouczulającym i fototoksycznym. Kosmetologia Estetyczna 2017; 3 (6): 231-238.
                  8. Zuba E.B., Koronowska S., Osmola-Mańkowska A., Jenerowicz D.: Drug-induced Photosensitivity. Acta Dermatovenerol Croat 2016; 24 (1): 55-64.
                  9. Syguła E., Brzezińska-Wcisło L., Krauze E.: Zastosowanie promieniowania UVA w lecznictwie twardziny ograniczonej. Dermatologia Kliniczna 2008; 10 : 33-36.
                  10. Chmielewski J., Czarny-Działak M., Dziechciaż M., Uściński P., Bąk-Badowska J., Florek-Łuszczki M., Szpringer M.: Barszcz Sosnowskiego – roślina zagrażająca zdrowiu człowieka. Medycyna Środowiskowa 2017; 20(3): 55-59.
                  11. Szafrański T.: Leki ziołowe w leczeniu depresji – aktualny stan wiedzy. Psychiatr. Pol. 2014; 48 (1): 59-73.
                  12. Głowniak K., Widelski J.: Dziurawiec i jego wszechstronne zastosowanie. Panacea 2017; ¾ (60/61): 5-7.
                  13. Turek S.: Ziele dziurawca zwyczajnego – składniki czynne i potencjalne zastosowania lecznicze. Postępy Fitoterapii 2005; 3-4: 80-86.
                  14. Schempp C.M., Lüdtke R., Winghofer B., Simon J.C.: Effect of topical application of Hypericum perforatum extract (St. John`s wort) on skin sensitivity to solar simulated radiation. Photodermatology, Photoimmunology and Photomedicine 2000; 16: 125-128.
                  15. Brockmöller J., Reum T., Bauer S., Kerb R., Hübner W.D., Roots I.: Hypericin and pseudohypericin: pharmacokinetics and effect on photosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry 1997; 30, 94-101.
                  16. Korzeniowska K., Malesza K., Pawlaczyk M.: The phototoxic properties of Hypericum perforatum – case report and review of the literature. Farmacja Współczesna 2019; 12: 107-112.
                  17. Pfaffel-Schubart G., Rück A., Scalfi-Happ C.: Modulation of cellular Ca2+ signaling during hypericin-induced photodynamic therapy (PDT). Med. Laser Appl. 2006; 21 (1): 61-66.
                  18. Schmitt L.A., Liu Y., Murphy P.A., Petrich J.W., Dixon P.M., Birt D.F.: Reduction in hypericin-induced phototoxicity by Hypericum perforatum extract and pure compounds. J. Photochem. Photobiol. B. 2006; 85: 118-130.
                  19. Kaleta-Richter M., Dyrała A., Cylupa K., Porwoł P., Kawczyk-Krupka A., Król W., Sieroń A.: Zastosowanie hiperycyny w terapii fotodynamicznej – przegląd badań klinicznych. Acta Bio-Optica et Informatica Medica. Inżynieria Biomedyczna 2015; 21 (4): 216-220.
                  20. Matławska I.: Farmakognozja. Podręcznik dla studentów farmacji. Wyd. 3. Poznań: Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowkiego w Poznaniu, 2008.
                  21. Bruni R., Berreca D., Protti M., Brighenti V., Righetti L., Anceschi L., Mercolini L., Benvenuti S., Gattuso G., Pellati F.: Botanical Sources, Chemistry, Analysis, and Biological Activity of Furanocoumarins of Pharmaceutical Interest. Molecules 2019; 24, 2163.
                  22. Bartnik M., Mazurek A.K.: Isolation of methoxyfuranocoumarins from Ammi majus by centrifugal partition chromatography. J. Chromatogr. Sci. 2016; 54 (1): 10-16.
                  23. Kowalczyk B.: Rośliny stosowane w fotochemioterapii. Panacea 2008; 2 (23):18-19.
                  24. Baj T.: Fotodermatozy. Uczulający wpływ substancji roślinnych na skórę. Panacea 2011; 2 (35): 10-12.