W poprzedniej części artykułu opisano działanie jednej z grup leków przeciwnowotworowych – wybiórczych inhibitorów kinaz zależnych od cyklin, do których należą omawiane szczegółowo w niniejszej części palbocyklib, rybocyklib oraz abemacyklib.

Palbocyklib

Palbocyklib to drobnocząsteczkowy, wybiórczy i odwracalny inhibitor kinazy CDK4/6. W badaniach przedklinicznych odnotowano, iż związek ten silnie hamuje procesy proliferacyjne w komórkach ER+ (czyli z dodatnią ekspresją receptorów hormonalnych) oraz w modelach komórkowych opornych na tamoksifen [9]. Oceny te stały się następnie punktem wyjścia do przeprowadzenia trzech dużych prób klinicznych oceniających skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z terapią hormonalną: PALOMA-1 – badanie III fazy przeprowadzone metodą otwartej próby, w którym porównano leczenie skojarzone palbocyklibem i letrozolem z monoterapiąletrozolem, PALOMA-2 – opracowane w celu potwierdzenia wyników poprzedniej oceny, oraz PALOMA-3 – wieloośrodkowe badanie, w którym dokonano porównania schematów: palbocyklib plus fulwestrant oraz placebo plus fulwestrant. W każdym z nich skojarzenie palbocyklibu z leczeniem hormonalnym wiązało się z istotnym wydłużeniem przeżycia od progresji choroby (PFS, ang. progression-freesurvival) [2,5,9].

Zgodnie z rejestracją przeprowadzoną przez Europejską Agencję Leków (EMA), preparat można podawać pacjentkom, zarówno przed, jak i po menopauzie (w pierwszej bądź w kolenej linii). W tej pierwszej grupie chorych leczenie należy jednak skojarzyć z analogiem LHRH (agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący). Okres półtrwania palbocyklibu wynosi ok. 26 godzin, zaś rekomendowana dawka dobowa kształtuje się na poziomie 125 mg.

Schemat podawania to 3/1, co oznacza, iż lek przyjmowany jest codziennie przez 3 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. W badaniach klinicznych zaobserwowano, iż przy takim dawkowaniu, stan maksymalnego zmniejszenia stężenia neutrofili i płytek krwi notuje się zwykle w tygodniu, w którym preparat nie jest podawany. Najczęstsze działania niepożądane w trakcie podawania palbocyklibu obejmowały zaburzenia hematologiczne, a także zmęczenie, biegunkę i nudności [1,2,5,6,9].

Rybocyklib

Mechanizm działania rybocyklibu związany jest nie tylko z hamowaniem kinazy CDK4/6, ale także z ingerencją w aktywność innych czynników warunkujących sygnalizację w komórkach nowotworowych zależnych m. in. od HER-2 (ang. human epidermal growth factor 2) i P3IK (szlak 3-kinazy fosfatydyloinozytolu). Wykazano, że preparat ten w skojarzeniu z leczeniem hormonalnym hamuje wzrost guzów w obrębie gruczołu piersiowego, natomiast w połączeniu z inhibitorem P3IK powoduje dynamiczną regresję niekorzystnych zmian. Droga do rejestracji preparatu została utorowana przez badanie MONALEESA-2, którego wyniki przedstawiono podczas dorocznego zjazdu European Society for Medical Oncology (ESMO) w 2016 roku [2,10,11].

W ocenie tej dokonano porównania schematu zawierających rybocyklib z letrozolem i placebo z letrozolem u pacjentów pomenopauzalnych z rakiem piersi HR+/HER2–. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), które w przypadku połączenia zawierającego inhibitor CDK4/6 wydłużyło się do niemal 26 miesięcy, w porównaniu do 16 miesięcy w grupie pacjentów przyjmujących letrozol w ramach monoterapii. Najczęstsze działania niepożądane odnotowane w badaniu obejmowały neutropenię i leukopenię. Powszechnie dochodziło również do zaburzeń żołądkowo-jelitowych, łysienia i bezobjawowego wydłużenia odcinka QT. Dawka rybocyklibu ustalona podczas badań klinicznych I fazy wynosi 600 mg (3 tabletki). Lek przyjmuje się raz na dobę codziennie przez 3 tygodnie z zachowaniem tygodniowej przerwy (cykl 4-tygodniowy). Okres półtrwania leku jest nieco dłuższy niż palbocyklibu, i wynosi ok. 30 godzin [2,5,9,11,12,13].

Należy podkreślić, że rybocyklib w przyszłości może stać się również składową schematów trójlekowych zawierających również inne czynniki wpływające na sygnalizację komórki nowotworowej. Szczególne nadzieje wiążę się z połączeniami zawierającymi rybocyklib, alpelisyb (należący do klasy inhibitorów P3IK) i letrozol, a także schematu obejmującego rybocyklib, ewerolimus i eksemestan (nieodwracalny steroidowy inhibitor aromatazy -enzymu biorącego udział w przekształcaniu androgenów w estrogeny u kobiet przed menopauzą i po niej) [5].

Abemacyklib

Abemacyklib cechuje się strukturalną odmiennością oraz znacznie większym powinowactwem do kinazy CDK4/6 od swoich poprzedników, co dodatkowo determinuje możliwości zastosowania tej cząsteczki również w innych typach nowotworów np. guzów piersi HR+/HER2+, niedrobno komórkowego raka płuca, czerniaka czy chłoniaków. Co równie istotne – jako jedyny przedstawiciel tej nowej klasy leków przeciwnowotworowych swobodnie przechodzi przez barierę krew-mózg, co może mieć istotne znaczenie nie tylko w terapii nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (nad zastosowaniem abemacyklibu w leczeniu glejaka wielopostaciowego trwają już intensywne badania), ale również w przypadku przerzutów komórek nowotworowych z odległych narządów do OUN [2,14].

Abemacyklib oceniany był m. in. w badaniu MONARCH-2 u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z udokumentowaną wcześniej opornością na konwencjonalną hormonoterapię oraz co najmniej 1, lecz nie więcej 2 liniach paliatywnej chemioterapii. Co ważne, lek ten podawany był w monoterapii (w dawce 200 mg 2 razy dziennie) do momentu uzyskania progresji choroby lub nieakceptowanej przez pacjenta toksyczności. Pierwszorzędowym punktem oceny był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), który w przypadku mocno przeleczonej grupy pacjentów o złym rokowaniu kształtował się na poziomie 19,7 proc.

Z działań niepożądanych najczęściej obserwowano biegunkę, nudności i zmęczenie. Co równie istotne – terapię z powodu zdarzeń niepożądanych zakończono u jedynie 8 proc. wszystkich uczestników badania. Powyższe badanie stało się podstawą do zeszłorocznej rejestracji leku przez FDA w leczeniu kobiet i mężczyzn z rozpoznaniem zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych bez cechy HER2, u których wystąpiła progresja po paliatywnej hormono- i chemioterapii [2,5,15,16].

Interesującą opcją terapeutyczną jest także możliwość zastosowania abemacyklibu w terapii uzupełniającej raka piersi. Leczenie o takim założeniu oceniane jest m. in. w badaniu MONARCH-E, w którym pacjenci po radykalnym leczeniu chirurgicznym raka piersi znajdują się w grupie wysokiego ryzyka nawrotu choroby (należą do nich m. in. guz o wielkości przekraczającej 5 cm, zajęcie 4 lub więcej węzłów chłonnych, stopień złośliwości histologicznej G3). W jednym ramieniu przytoczonej oceny, chorzy otrzymują abemacyklib, zaś w drugim – placebo w skojarzeniu ze standardową, adjuwantową terapią hormonalną. Badanie znajduje się obecnie na etapie rekrutacji pacjentów [2,5]. 

Autor:

mgr farm. Magdalena Taperek,
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

Artykuł pochodzi z kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”, nr 45/2019

Źródło:

• • Murphy C.G., Dickler M.N., The Role of CDK4/6 Inhibition in Breast Cancer, Oncologist 2015; 20(5): 483–490.
  • Dębska-Szmich S., Potępski P., Zastosowanie inhibitorów kinaz cyklinozależnych 4 i 6 u chorych na raka piersi — przegląd piśmiennictwa, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2017; 3: 309-323.
  • Gelbert L.M., Cai S., Lin Xi. i in., Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine, Invest New Drugs. 2014; 32(5): 825–837.
  • VanArsdale T., Boshoff C., Arndt K.T. i in., Molecular Pathways: Targeting the Cyclin D-CDK4/6 Axis for Cancer Treatment, Clin Cancer Res. 2015; 21(13): 2905–2910.
  • Sarosiek T., Inhibitory kinaz zależnych od cyklin – nowa grupa leków w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu sutkowego, Pol Merkur Lekarski. 2018; 259; 5-9.
  • Charakterystyka Produktu Leczniczego Ibrance.
  • Polk A., Kolmos I.L., Kümler I. i in., Specific CDK4/6 inhibition in Brest cancer: a systematic review of current clinical evidence, ESMO Open 2016; 1(6).
  • Dean J.L., McClendon A.K., Knudsen E.S., Modification of the DNA damage response by therapeutic CDK4/6 inhibition, J Biol Chem. 2012; 287(34): 29075–29087.
  • Dubiański R., Jagiełło-Gruszfeld A., Nowecki Z., Inhibitory kinazy 4/6 zależnej od cyklin w leczeniu zaawansowanego raka piersi z dodatnią ekspresją receptorów estrogenowych, Onkologia w Praktyce Klinicznej. 2016; 2: 239-245.
  • Krześlak A., Kinaza Akt: kluczowy regulator metabolizmu i progresji nowotworów, Postępy HigMed Dosw.2010; 64: 490-503.
  • Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A. i in., Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer, N Engl J Med. 2016; 375(18): 1738–174.
  • Curigliano G., Gómez Pardo P., Meric-Bernstam F. i in., Ribociclib plus letrozole in early breast cancer: A presurgical, window-of-opportunity study, Breast. 2016; 28: 191–198.
  • Charakterystyka Produktu Leczniczego Kisquali.
  • Patnaik A., Rosen L.S., Tolaney S.M. i in., Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors, Cancer Discov. 2016; 6(7): 740–753.
  • Dickler M.N., Tolaney S.M., Rugo H.S. i in., MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR(+)/HER2(-) Metastatic Breast Cancer, Clin Cancer Res. 2017; 23(17): 5218–5224.
  • Charakterystyka Produktu Leczniczego Verzenio.