Depresja jest jednym z najczęściej występujących zaburzeń psychicznych, które znacząco obniża jakość życia, powoduje cierpienie osoby chorującej, zwiększając jednocześnie ryzyko zachorowania na inne choroby, jak również utrudnia funkcjonowanie zawodowe oraz społeczne. Mimo wielu badań nad depresją, a tak­że stosowaniu przynoszących dobre rezultaty terapii farmakologicznych i psychoterapii, nadal nie uzyskano jednoznacznej odpowiedzi na pytanie o jej przyczynę.

Teorie opisujące jej podłoże obejmują zarówno aspekty psy­chospołeczne, jak i biologiczne. Wśród czynników biologicznych wymienia się m.in.:
1. uwarunkowania genetyczne;
2. zaburzenia neuroprzekaźnictwa se­rotoniny, dopaminy, noradrenaliny, GABA (kwasu γ-aminomasłowego, ang. γ-aminobutyric acid), acety­locholiny;
3. zaburzenia hormonalne obejmują­ce kortyzol (hormon stresu), a tak­że niedobór tyroksyny i testoste­ronu u mężczyzn, spadek stężenia estrogenu u kobiet [1, 2, 3].

Na powiązanie depresji z czynnikami biologicznymi wskazują fizyczne objawy choroby, w tym zmęczenie, zaburzenia snu czy apetytu. Skuteczność leków antydepre­syjnych związana jest właśnie z regulacją różnych procesów biologicznych i łago­dzeniem wynikających z ich zaburzeń ob­jawów. Nie oznacza to jednak, że zmiany biologiczne stanowią główną przyczynę depresji.

U podłoża rozchwiania równo­wagi hormonalnej i neuroprzekaźnictwa mogą leżeć przyczyny psychologiczne. Badania na ten temat nie są jednoznaczne, a zaburzony stan równowagi biologicznej organizmu nie musi być przyczyną depre­sji – może też stanowić jej efekt [1, 2, 3].

Zauważa się też rodzinne predys­pozycje do depresji – mogą one mieć charakter dziedziczny, ale też wynikać z wychowywania się w konkretnych warunkach i wynoszenia z nich nieko­rzystnych cech czy zachowań psycho­społecznych [1, 2, 3].

Farmakoterapia depresji – podstawowe zasady

Farmakoterapia jest obecnie podstawo­wą metodą leczenia depresji. Nowocze­sne leki przeciwdepresyjne są skuteczne oraz bezpieczne, należy jednak prze­strzegać zasad związanych z ich stoso­waniem:

• efekt terapeutyczny pojawia się po okresie 2-4 tygodni regularnego przyjmowania leku;
• leki nie mają działania doraźne­go – powinny być przyjmowane codziennie, o stałych porach dnia, zgodnie z zaleceniem lekarza psy­chiatry;
• leki przeciwdepresyjne nie uzależ­niają;
• szczególnie w początkowych ty­godniach przyjmowania leków przeciwdepresyjnych wystąpić mogą działania niepożądane, które z reguły mają charakter ła­godny i przejściowy, nie są więc wskazaniem do odstawiania leku, a ewentualnie do kontaktu z leka­rzem prowadzącym;
• leczenie przeciwdepresyjne jest długotrwałe i powinno być kon­tynuowane nawet po ustąpieniu objawów, w zależności od ilości epizodów oraz siły ich przebiegu;
• leków przeciwdepresyjnych nie można odstawiać bez konsultacji z lekarzem, nawet w przypadku poprawy samopoczucia, gdyż może to spowodować wystąpienie objawów odstawiennych i nawrót depresji;
• w przypadku braku skuteczności farmakoterapii zmienia się lek/ leki przeciwdepresyjne i czasami wprowadza leki wspomagające z innych grup;
• z uwagi na potencjalne interakcje należy informować lekarzy innych specjalności o przyjmowaniu leków przeciwdepresyjnych, a lekarza psy­chiatrę o przyjmowanych lekach i suplementach diety;
• nie wszystkie leki przeciwde­presyjne wchodzą w interakcje z alkoholem, a przyjmowanie wielu z nich nie stanowi prze­ciwwskazania do prowadzenia pojazdów [4].

Leki przeciwdepresyjne

Ze względu na budowę chemiczną leki te stanowią niezwykle heterogenną grupę substancji leczniczych. Podstawowym me­chanizmem działania leków przeciwdepre­syjnych jest zwiększenie neuroprzekaź­nictwa w układach noradrenergicznym i serotoninergicznym. Dodatkowo niektó­re z nich aktywują układ dopaminergiczny [1, 2, 3].

Inhibitory neuronalnego wychwy­tu zwrotnego różnych monoamin:

– Nieselektywne inhibitory wychwytu monoamin – trój­pierścieniowe (trójcyklicz­ne) leki przeciwdepresyjne, TLPD lub TCA (ang. tricyc­lic antidepressants).

Substancje czynne: amitryptylina, klo­mipramina, doksepina, opipramol [1, 2, 3].

Mechanizm działania: nieselektywne ha­mowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny z minimalnym wychwy­tem dopaminy. Substancje zaliczane do tej grupy wykazują powinowactwo do różnych układów receptorowych. Leki te mają zdolność do blokowania recepto­rów α1, co skutkuje nasileniem procesów aktywacyjnych i prawdopodobnie wiąże się bezpośrednio z działaniem terapeu­tycznym. Z kolei blokowanie receptorów α2 przyczynia się do nasilenia transmisji w układach noradrenergicznych oraz sero­toninergicznych.

Efekt przeciwdepresyjny może być także związany z pobudzeniem przez TLPD postsynaptycznych recepto­rów 5-HT1A. Większość TLPD wywiera stosunkowo silne działanie blokujące re­ceptor cholinergiczny, co jest powodem wielu działań niepożądanych, ośrodko­wych i obwodowych. Większość TLPD wpływa antagonistycznie na receptor hi­staminowy H1, z czym wiąże się ich dzia­łanie sedatywne. Długotrwałe podawanie TLPD osłabia czynność układu GABA-er­gicznego, co może tłumaczyć obniżanie przez te leki progu drgawkowego [1, 2, 3].

Interakcje:

• Inhibitory MAO – może wy­stąpić zespół serotoninowy objawiający się lękiem, niepo­kojem i oszołomieniem, może dochodzić także do halucyna­cji oraz skurczu mięśni.
• Sympatykomimetyki – nasi­lenie działania sympatyko­mimetyków (np. epinefryny, norepinefryny, izoprenaliny, efedryny, fenylefryny, fe­nylopropanolaminy), któ­re doprowadzić może do znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego.
• Leki przeciwnadciśnieniowe – może nastąpić osłabienie hipotensyjnego działania ośrodkowo działających le­ków przeciwnadciśnienio­wych (takich jak betanidyna, rezerpina, klonidyna i metyl­dopa).
• Inhibitory i substraty CY­P2D6 – silne inhibitory CY­P2D6 (bupropion, fluoksety­na, paroksetyna, chinidyna) mogą znacznie zmniejszać metabolizm TLPD i wyraź­nie zwiększać jej stężenie w osoczu.
• Leki przeciwgrzybicze – flukonazol (inhibitor CYP2C9) i terbinafina (in­hibitor CYP2C6) zwiększają stężenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w surowicy, zwiększając ich toksyczność; występować mogą omdlenia i arytmia typu torsade de pointes.
• Cymetydyna, metylofenidat, blokery kanału wapniowego (np. diltiazem i werapamil) – mogą zwiększać stężenie TLPD w osoczu i ich tok­syczność.
• Induktory cytochromu P450 (doustne środki antykon­cepcyjne, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, ziele dziurawca) mogą zwiększać metabolizm TPLD i zmniejszać ich stę­żenie w osoczu, powodując zmniejszenie ich działania przeciwdepresyjnego.
• Leki działające hamująco na OUN – może nasilić się działanie uspokajające barbi­turanów i innych leków dzia­łających hamująco na OUN.
• Alkohol – zwiększenie stęże­nia TLPD, nasilenie depresyj­nego działania leku na OUN.
• Cholinolityki – może dojść do nasilenia działania leków cho­linolitycznych na OUN, oczy, jelita i pęcherz moczowy.
• SSRI – nasilenie działania inhibitorów zwrotnego wy­chwytu serotoniny.
• Środki znieczulające – mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca i niedo­ciśnienia.
• Leki wydłużające odstęp QT: leki przeciwarytmiczne (chinidyna), leki przeciwhi­staminowe (astemizol, terfe­nadyna), niektóre leki prze­ciwpsychotyczne (pimozyd, sertindol), cisapryd, halofan­tryna, sotalol – zwiększone prawdopodobieństwo wystą­pienia komorowych zaburzeń rytmu serca podczas stosowa­nia w skojarzeniu z TLPD [2, 7, 8, 10, 11].

– Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i seroto­niny, SNRI (ang. seroto­nin and norepinephrine reuptake inhibitor)

Substancje czynne: wenlafaksyna, du­loksetyna.

Mechanizm działania: Selektywne in­hibitory wychwytu zwrotnego norad­renaliny oraz serotoniny silnie hamują reabsorpcję serotoniny i noradrenaliny w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Istotną kwestią działania tej grupy leków jest porównanie ich wpływu na układ serotoninergiczny i noradre­nergiczny. Podwójny, synergistyczny neuroprzekaźnikowy mechanizm dzia­łania jest korzystny z punktu widzenia zastosowania leku w terapii depresji, lęku uogólnionego, ale także w terapii zespołów bólowych o różnej etiologii [1, 2, 3, 11].

Profil farmakologiczny, interakcje, dzia­łania niepożądane [13, 14, 16, 18]

Okresy półtrwania leków z grupy SNRI wahają się w zakresie od 8 do 12 godzin, co umożliwia podawanie preparatów z tej grupy leków raz na dobę. Jeśli chodzi o wiązanie z białkami osocza, to spośród SNRI najsilniej wiąże się duloksetyna (>90%), wskazując przez to na konieczność zwracania uwagi na jednocześnie przyjmowane inne leki, które również silnie wiążą się z białkami osocza celem uniknięcia możliwych interakcji farmakokinetycznych. Za­równo wenlafaksyna, jak i duloksety­na są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450, w szczególności CYP2D6. Oba leki hamują aktywność swoich głównych enzymów metaboli­zujących.

Interakcje farmakodynamiczne tej grupy leków wynikać będą z serotoni­nowo-noradrenergicznego mechani­zmu ich działania. Z tego powodu nie zaleca się łączenia preparatów SNRI z innymi lekami o działaniu seroto­ninowym (ryzyko wywołania zespołu serotoninowego), a co za tym idzie – z większością antydepresantów, zwłasz­cza z grup SSRI/SNRI i TLPD (w szcze­gólności amitryptylina, imipramina), inhibitorami MAO oraz tramadolem. Przy stosowaniu wysokich dawek leków pacjenci mogą również spodziewać się zaburzeń regulacji ortostatycznej, a tak­że wzrostu tętna.

Stosując SNRI, należy zachować szczególną ostrożność u chorych, któ­rzy przyjmują leki przeciwzakrzepo­we, ponieważ SNRI mogą wpływać na krzepnięcie krwi, zwłaszcza u pa­cjentów w wieku podeszłym. Stosując wenlafaksynę u osób z jaskrą, należy zachować ostrożność, ponieważ lek ten może zwiększać ciśnienie śródgałkowe. Tak jak i innych leków przeciwdepre­syjnych, preparatów z grupy SNRI nie należy nagle odstawiać. Przeciętny czas odstawiania leku powinien zawierać się w 7–14 dniach. Nagłe odstawienie leku może powodować uciążliwe objawy od­stawienne (m.in. nudności, bóle głowy, zawroty głowy, senność i objawy gry­popodobne).

– Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, SSRI (ang. selective serotonin reuptake inhibitor)

Substancje czynne: citalopram, esci­talopram, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina [1, 2, 3]

Mechanizm działania: wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego se­rotoniny o działaniu przeciwdepre­syjnym nie wywierają żadnego wpły­wu bądź działają minimalnie na inne neuroprzekaźniki, np. dopaminę, no­radrenalinę, kwas γ-aminomasłowy (GABA). Nie wykazują powinowactwa (lub jest ono minimalne) do recep­torów: serotoninergicznych 5-HT1A i 5-HT2, dopaminergicznych D1 i D2, adrenergicznych α1, α2 i β, histamino­wych H1, muskarynowych i opioido­wych [1, 2, 3, 11].

SSRI należą obecnie do najczęściej stosowanych leków przeciwdepresyj­nych. W porównaniu z klasycznymi antydepresantami (takimi jak TLPD) są na ogół lepiej tolerowane, bezpiecz­niejsze i posiadają węższy zakres prze­ciwwskazań. Znajdują zastosowanie w przypadku nieskuteczności kuracją TLPD [1, 2, 3, 11].

Wskazania do stosowania: zaburzenia depresyjne, zaburzenia lękowe, zabu­rzenia obsesyjno-kompulsyjne [3, 11].

Działania niepożądane: niepokój, rozdrażnienie, bezsenność, zaburzenia funkcji seksualnych, bóle głowy i zawro­ty głowy, nudności, wymioty, biegunka, zespół serotoninowy, uczucie zmęcze­nia, suchość w jamie ustnej, zwiększona potliwość, drżenie mięśni, wydłużenie odstępu QT [11].

Interakcje: stosowanie z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym może prowadzić do wystąpienia zespołu sero­toninowego. Leki, które mogą wywołać taki efekt w połączeniu z SSRI, to:

• nieselektywne inhibitory wychwy­tu zwrotnego serotoniny: brom­feniramina, chlorfeniramina, klomipramina, dekstrometorfan, milnacipran, wyciągi z dziurawca, sybutramina, wenlafaksyna;
• agoniści serotoniny: buspiron, tryptany, dihydroergotamina, er­gotamina;
• leki uwalniające serotoninę: me­tylofenidat;
• leki przeciwbólowe: pentazocyna, petydyna, nefopam, tramadol;
• inhibitory monoaminooksydazy: izoniazyd, linezolid, moklobemid, selegilina;
• inne leki: bromokryptyna, wyciągi z żeń-szenia, sole litu.

Hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny przez SSRI może również nasilać gastrotoksyczność niesteroido­wych leków przeciwzapalnych (NLPZ) [1, 2, 3, 11].

– Inhibitory monoaminooksydazy, IMAO (ang. monoamine oxidase inhibitors, MAOIs)

• I generacja: nieselektywne, nie­odwracalne – iproniazyd (lek niestosowany w leczeniu depre­sji), fenelzyna (lek niedostępny w Polsce);
• II generacja: selektywne, nieod­wracalne: inhibitory MAO-A – klorgi­lina,
• inhibitory MAO-B – selegili­na (stosowana głównie w cho­robie Parkinsona)*,
• III generacja: selektywne, odwra­calne: inhibitory MAO-A – moklo­bemid*, amiflamina, tolok­saton,
• inhibitory MAO-B – lazabe­mid, karoksazon (używane głównie w chorobie Parkin­sona i depresji, obecnie nie­stosowane)

Mechanizm działania: blokowanie en­zymu oksydazy monoaminowej, który odpowiada za rozkład neuroprzekaź­ników. Inhibitory działające na MAO­-A (serotonina, adrenalina, noradrenali­na, dopamina, tyramina) oraz działające na MAO-B (serotonina, dopamina, feny­loetyloamina, benzyloamina). Inhibitory MAO, hamując rozpad amin biogen­nych, powodują wzrost ich poziomu w organizmie.

Wskazania: IMAO znalazły zastoso­wanie w walce z depresją, szczególnie z depresją lękową oraz atypową.

Działania niepożądane: inhibitory MAO blokują metabolizm oksydazy monoaminowej, a tym samym zwiększa­ją stężenia neuroprzekaźników i mogą wywołać przełom nadciśnieniowy po spożyciu pokarmów bogatych w tyra­minę oraz po podaniu leków o działa­niu sympatykomimetycznym. Ponadto po podaniu leków z tej grupy mogą wystąpić: suchość w jamie ustnej, za­palenia dziąseł, zapalenia jamy ustnej, nudności, biegunka, zaparcia, senność, ból i zawroty głowy, niepokój, lęk, zabu­rzenia oddawania moczu, szumy uszne, nadpobudliwość, niewyraźne widzenie, nadmierne zmęczenie.

Interakcje: Szczególnie niepożądana reakcja może nastąpić po połączeniu IMAO z inhibitorami wychwytu zwrot­nego serotoniny (SSRI), wywołując ze­spół serotoninowy. Ryzyko nasilenia działań niepożądanych występuje m.in. po połączeniu IMAO z sympatykomi­metykami, TLPD, tryptanami, deks­trometorfanem, opioidowymi lekami przeciwbólowymi, cymetydyną, nieste­roidowymi lekami przeciwzapalnymi, zielem dziurawca i innymi roślinami zawierającymi naturalne MAO.

Leki o przeważającym działaniu blokującym receptor adrenergicz­ny α2 – mirtazapina i mianseryna [18, 19, 20]

Leki o innym działaniu – tianep­tyna [3, 11, 21]

Mechanizm działania: zwiększa wy­chwyt zwrotny serotoniny w neuronach kory mózgowej i hipokampa, pobudza aktywność elektryczną komórek pira­midowych w hipokampie, przyspie­sza odzyskanie przez nie aktywności po funkcjonalnym zahamowaniu. Nie wpływa na procesy snu i czuwania, nie działa na układ cholinergiczny.

Efekty działania tianeptyny [21]:

• zapobieganie strukturalnym i ko­mórkowym zmianom w mózgu, które są spowodowane stresem,
• normalizacja zaburzonego neu­roprzekaźnictwa glutaminergicz­nego,
• przeciwdziałanie atrofii dendrytów w hipokampie,
• poprawa neurogenezy na skutek zwiększonej ekspresji czynników neurotroficznych: neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego, BDNF (ang. brain-derived neurotro­phic factor) i czynnika wzrostu ner­wów, NGF (ang. nerve growth factor),
• zmniejszenie apoptozy i normaliza­cja stężenia N-acetyloasparginianu oraz metabolizmu glukozy w hipo­kampie i ciałach migdałowatych.

Wskazania [21]:

• zespoły depresyjne,
• lęk związany z depresją,
• stany lękowe i depresyjne będące konsekwencją nadużywania alko­holu,
• stany depresyjne i lękowe u osób w podeszłym wieku.

Działania niepożądane: tachykardia, koszmary nocne, bezsenność, senność, zawroty głowy, ból głowy, omdlenie, drżenia, skurcze dodatkowe, uderzenia gorąca, duszność, jadłowstręt, ból brzu­cha, uczucie suchości błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, zapar­cia, wzdęcia, ból mięśniowy, ból w klatce piersiowej, ból lędźwiowy, osłabienie, uczucie ściśniętego gardła.

Interakcje:

• Inhibitory MAO – ryzyko wystą­pienia zapaści krążeniowej, napa­dowego nadciśnienia tętniczego, hipertermii, drgawek, a nawet zgonu.
• Mianseryna – działanie antagoni­styczne obu substancji obserwowa­ne w modelach zwierzęcych.
• Alkohol – nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia tianep­tyną [1, 2, 3, 11, 12].

Podsumowanie

Leczenie zaburzeń depresyjnych stanowi wciąż duże wyzwanie dla świata medycy­ny. Wynika to z faktu nieosiągania przez znaczący odsetek pacjentów optymalnej poprawy stanu zdrowia. Problemem są tu nie tylko sytuacje, w których koniecz­na staje się zmiana leczenia z uwagi na występujące działania niepożądane le­ków, ale też brak wpływu na niektóre objawy czy dolegliwości związane z le­czeniem [15].

Autorka: mgr farm. Maria Podsiedlik

Artykuł został opublikowany na łamach 52. Wydania kwartalnika Farmakoekonomika Szpitalna

Źródła:

1. Kostowski W., Herman Z.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wyd. 4. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008.
2. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R., Henderson G.: Farmakologia Rang i Dale. Wyd. 2. Wrocław: Edra Urban & Partner, 2014.
3. Zejc A., Gorczyca M.: Chemia leków. Wyd. 2. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004.
4. Zdun-Ryżewska A., Majkowicz M.: Rozpoznawanie i leczenie depresji w sytuacji choroby somatycznej. Medycyna Paliatywna. 2012. Nr 2, 75-79.
5. Dudek D.: Zasady rozpoznawania i leczenia zaburzeń afektywnych. http://www.salusint.com.pl/ (stan z dn. 06.10.2020 r.).
6. Borowiecka-Kluza J.: Depresja. https://www.mp.pl/ (stan z dn. 02.09.2020 r.).
7. Medycyna Praktyczna. Amitryptylina. https://www.mp.pl/ (stan z dn. 03.09.2020 r.).
8. Medycyna Praktyczna. Doksepina. https://indeks.mp.pl/ (stan z dn. 03.09.2020 r.).
9. Medycyna Praktyczna. Klomipramina. https://indeks.mp.pl/ (stan z dn. 03.09.2020 r.).
10. Medycyna Praktyczna. Opipramol. https://indeks.mp.pl/ (stan z dn. 03.09.2020 r.).
11. Mutschler E., Geisslinger G., Kroemer H.K., Ruth P.: Mutschler Farmakologia i toksykologia. Wyd. 4. Wrocław: MedPharm, 2016.
12. Medycyna Praktyczna. Tianeptyna. https://indeks.mp.pl/ (stan z dn. 03.09.2020 r.).
13. Gorostowicz A., Siwek M.: Wenlafaksyna – właściwości farmakologiczne oraz zastosowanie w praktyce klinicznej. https://www.pfizerpro.com.pl/ (stan z dn. 28.09.2020 r.).
14. Bieńkowski P.: Właściwości farmakologiczne inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Psychiatria. 2017. Tom 14, nr 2, 75–77.
15. Tafliński T.: Duloksetyna i wenlafaksyna – SNRI takie same, czy też nie? Psychiatria. 2018. Tom 15, nr 2, 82–87.
16. Sobów T.: Właściwości farmakologiczne i zastosowania kliniczne duloksetyny. Psychiatria i Psychologia Kliniczna. 2015. Tom 15, nr 4, 195–201.
17. SNRI-Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. https://www.depresjaza.pl/ (stan z dn. 24.09.2020 r.).
18. Charakterystyka produktu leczniczego. Miansec – tabletki powlekane. http://leki.urpl.gov.pl/ (stan z dn. 1.10.2020 r.).
19. Charakterystyka produktu leczniczego. Lerivon – tabletki powlekane. http://leki.urpl.gov.pl/ (stan z dn. 01.10.2020 r.).
20. Charakterystyka produktu leczniczego. Mirtagen – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. https://www.mylan.com.pl/ (stan z dn. 1.10.2020 r.).
21. Patejuk-Mazurek I.: Tianeptyna-efekty neuroplastyczne a zastosownaie w specyficznych grupach pacjentów. Opisy przypadków. Psychiatria. 2014. Tom 11, nr 4, 211-214.
22. Dominiak M., Antosik-Wójcińska A.Z., Barnon M., Mierzejewski P., Święcicki Ł.: Rekomendacje odnośnie profilaktyki I leczenia depresji w podstawowej opiece zdrowotnej (POZ) wraz z propozycją programu profilak-tyczno-edukacyjnego zapobiegania depresji. https://wyleczdepresje.pl/ (stan z dn. 1.10.2020 r.).