Ansamycyny to grupa makrocyklicznych antybiotyków o ponad 50-letniej historii. Spośród nich najbardziej znaną jest ryfampicyna stanowiąca podstawę leczenia gruźlicy. W tej grupie antybiotyków znajdują się również inne chemioterapeutyki wykazujące silną aktywność przeciwgruźliczą, jak również lek o nieco odmiennym profilu aktywności, czyli ryfaksymina – antybiotyk stosowany głównie w leczeniu zakażeń przewodu pokarmowego.

Mechanizm działania

Grupa rifamycyn wywodzi się z hodowli Nocardia mediterranei, z której otrzymano najpierw rifamycynę B, potem SV, aż wreszcie rifampicynę, która stała się prawdziwym przełomem w leczeniu gruźlicy. Ich nazwa wzięła się od łacińskiego słowa ansa co oznacza łączyć, gdyż budowa tej grupy leków opiera się na połączeniu dwóch aromatycznych układów naftalenu z mostkiem alifatycznym. Nietypowy mechanizm działania rifamycyn opiera się na zahamowaniu syntezy mRNA poprzez zablokowanie DNA zależnej polimerazy RNA, a dokładnie jej podjednostki β. Rifampicyna, która traktowana jest jako lek wzorcowy omawianej grupy antybiotyków, blokuje elongacje bakteryjnego RNA na końcu 5’, gdy transkrypt osiąga długość 2-3 nukleotydów. Inne etapy syntezy RNA są niewrażliwe na te antybiotyki [1,2, 4]. Rifampicyna wykazuje duże powinowactwo do bakteryjnej polimerazy RNA rzędu 10^-8M, podczas gdy zdolność wiązania tego enzymu u eukariota jest 10²-10⁴ mniejsza [4]. Ponadto rifamycyny mogą pośrednio uszkadzać strukturę DNA poprzez aktywację metalo-zależnych rodników O₂·^– prowadzących do powstawania ·OH wewnątrz prątków gruźlicy, działając mutagennie na DNA bakterii [3]. Istnieją także doniesienia sugerujące właściwości przeciwnowotworowe tej grupy antybiotyków, przeciwwirusowe oparte na potencjale hamowania odwrotnej transkryptazy, oraz możliwości aktywacji receptora glukokortykoidowego, jak również hamowania oporności na niektóre chemioterapeutyki poprzez zmniejszenie aktywności Glikoproteiny P. Jednak przytoczone przykłady stanowią  jedynie doniesienia, które sugerują bardziej złożony wpływ rifamycyn na prowadzoną farmakoterapię [4].

Spektrum aktywności

Niezwykły, jak na antybiotyki mechanizm działania skutkuje dosyć szerokim spektrum działania rifamycyn. Działają one bakteriobójczo na bakterie Gram-dodatnie, jak również w mniejszym stopniu na bakterie Gram-ujemne. Gorsza aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych nie wynika z faktu, że słabiej działają na polimerazę RNA tychże patogenów, tylko dlatego, że dosyć słabo penetrują przez ich błonę komórkową. Jednak najważniejszą z klinicznego punktu widzenia wydaje się aktywność rifamycyn w stosunku do Mycobacterium tuberculosis. Rifampicyna niszczy bakterie znajdujące wewnątrz i zewnątrz komórkowo, prątki atypowe oraz prątki trądu [7]. Skuteczność bakteriobójczą wobec prątków kwasoopornych wykazują oprócz rifampicyny jej pochodne, takie jak rifapentyna i rifabutyna. Rifapentyna wykazuje około 10-krotnie silniejsze działanie wobec M. tuberculosis, z kolei rifabutyna charakteryzuje się wyższą niż rifampicyna aktywnością wobec prątków MAC (Mycobacterium avium cmplex). Jest ona wysoce aktywna wobec prątków znajdujących się wewnątrzkomórkowo, hamuje ich wzrost i przyspiesza fagocytozę wewnątrz makrofagów [5,6].  Ze względu na szybki rozwój oporności, rifampicyna powinna być wykorzystywana głównie w leczeniu gruźlicy płucnej i pozapłucnej, w skojarzeniu z innymi lekami (najczęściej izoniazydem). Jej aktywność wobec Gram-dodatnich ziarniaków, takich jak gronkowce, paciorkowce, beztlenowce, ziarniaków Gram-ujemnych (szczególnie wobec Neisseria gonorrhoeae czy Neisseria meningitidis), a także wobec Legionella pneumophila i Haemophilus influenzae sprawia, że bywa także pomocniczo wykorzystywana w leczeniu chorób wywołanych przez w/w patogeny. Rifapentyna wykazuje bardzo podobny zakres działania,  lecz posiada dwa razy dłuższy okres półtrwania i dłuższy okres eliminacji. Ogromnym plusem stosowania tego antybiotyku jest fakt, że w leczeniu gruźlicy może być stosowana dwa razy w tygodniu podczas I fazy leczenia, a w fazie kontynuacji można ją podawać nawet raz na 7 dni (oczywiście w połączeniu z innymi lekami tuberkulostatycznymi)[8]. Mała popularność tego leku wynika z kilku błędów, jakie popełniono podczas przeprowadzania badań klinicznych nad tą cząsteczką. Po pierwsze, zwlekano z rozpoczęciem badań klinicznych nad jej skutecznością ponad 10 lat, po drugie, w badaniu klinicznym zakupiono rifapentynę wyprodukowaną w Chinach, która miała mieć parametry farmakokinetyczne podobne do leku oryginalnego. Niestety, zamiana ta spowodowała różnice w biodostępności rifapentyny, a co za tym idzie, pojawiła się konieczność modyfikacji dawki. Komplikacje te wydłużyły cały proces rejestracyjny leku [5]. Warto podkreślić, że ta rifapentyna nie wykazuje aktywności wobec patogenów opornych na rifampicynę. Dużo ciekawsza z perspektywy klinicznej wydaje się rifabutyna, która mimo stosunkowo małej biodostępności (rzędu 20%), jest lekiem silnie lipofilnym, charakteryzującym się dużą objętością dystrybucji i wysoką koncentracją w płucach. Fakt niskiej biodostępności leku wpływa na możliwość zbyt silnego wyjałowienia przewodu pokarmowego i niesie za sobą ryzyko występowania nadkażeń Clostridium difficile.  Rifabutyna jednak ma dosyć dużą zaletę w porównaniu do rifampicyny i rifapentyny – w mniejszym stopniu indukuje enzymy mikrosomalne wątroby, co może skutkować mniejszym ryzykiem wchodzenia w interakcje z innymi lekami. Wykorzystuje się to zwłaszcza u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych  inhibitorami proteazy, gdyż w niewielkim stopniu wpływa na zmiany stężenia tych leków w osoczu. Ponadto, wykazuje tylko częściową krzyżową oporność z rifampicyną, co sprawia, że większość prątków opornych na rifampicynę pozostaje wrażliwa na rifabutynę [6, 9, 10].

Zupełnie odmienną rifamycyną jest rifaksymina, która działa bakteriobójczo na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, bakterie tlenowe i beztlenowe powodujące zakażenia przewodu pokarmowego. Wykazuje aktywność wobec takich bakterii, jak np.: Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Pseudomonas, Yersinia, Enterobacter, Klebsiella, Helicobacter pylori, Bacteroides, Streptococcus, Enterococcus, Staphylococcus, a nawet Clostridium.  Dzięki temu, że wchłania się na  poziomie 1%,  używana jest w eradykacji światła przewodu pokarmowego z nadmiaru bakterii, co pośrednio wykorzystywane jest także w leczeniu encefalopatii wątrobowej (zmniejszenie liczby bakterii wpływa na redukcję amoniaku i innych toksyn, których detoksykacja może być upośledzona w przypadku schorzeń wątroby) [11, 12].

Mechanizmy oporności

Rifamycyny należą do grupy antybiotyków, które w leczeniu gruźlicy podawane są w sposób przewlekły (faza inicjacji trwa najczęściej 2 miesiące, faza kontynuacji co najmniej 6 miesięcy), co niesie ze sobą wysokie ryzyko rozwoju oporności. Dlatego też, leki te stosuje się w połączeniu z innymi tuberkulostatykami (najczęściej z izoniazydem). Z badań przeprowadzonych na E.coli, potem potwierdzonych na M. tuberculosis,  wynika, że oporność na rifamycyny wynika z mutacji w obszarze genu rpoB podjednostki β polimerazy RNA, rzadziej w obszarze genu rpoC. Mutacje te polegają na punktowych zmianach substytucyjnych pojedynczych aminokwasów, ich delecji lub insercji. Modyfikacje te  powodują wzajemne przebudowanie konformacji podjednostek tworzących ten enzym, co wpływa na brak możliwości związania się antybiotyku z polimerazą. Dużo rzadziej zdarza się, by brak skuteczności tych antybiotyków wynikał z ich inaktywacji [4].

Bezpieczeństwo stosowania

Ocena bezpieczeństwa stosowania rifamycyn wynika z bezpośrednio wywoływanych działań niepożądanych, jak również z możliwości wchodzenia w interakcje – rifampicyna jest bardzo silnym induktorem cytochromu P450. Antybiotyk ten może powodować zapalenie wątroby, a biorąc pod uwagę fakt, że najczęściej kojarzony jest z hepatotoksycznie działającym izoniazydem, aktywność tego narządu powinna podlegać szczególnej obserwacji. Rifampicyna posiada także dosyć silne właściwości aktywujące układ immunologiczny, co może skutkować występowaniem różnych reakcji skórnych, reakcji rzekomo anafilaktycznych, objawów grypopodobnych, niedokrwistości hemolitycznej czy niewydolności nerek [7]. Niezwykle istotna jest możliwość indukcji enzymów wątrobowych przez rifampicynę, co  powoduje przyspieszenie metabolizmu wielu leków min.: leków przeciwdrgawkowych, przeciwzakrzepowych, przeciwpsychotycznych, przeciwwirusowych, antybiotyków, hormonów, leków antyarytmicznych, leków przeciwcukrzycowych, immunosupresyjnych i innych. Dlatego też, politerapia w przypadku stawania rifampicyny bardzo często wymaga zmiany dawkowania leków zażywanych równolegle w terapii chorób współtowarzyszących [4, 7]. Jak wspominano, rifapentyna również wykazuje wysoki potencjał indukcji enzymów wątrobowych, odwrotnie z kolei niż rifabutyna. Ponadto, rifabutyna nie wpływa na tak silną aktywację układu immunologicznego [6]. Główne niebezpieczeństwa wynikające ze stosowania rifabutyny dotyczą ryzyka występowania granulo- i trombocytopenii oraz nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego [9, 10].

Rifaksymina charakteryzuje się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa. Główne działania niepożądane dotyczą możliwości występowania zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. Lek ten, jako że słabo się wchłania, nie powoduje interakcji na etapie metabolizmu wątrobowego [11].

Warto wspomnieć, że rifamycyny mogą powodować pomarańczowo-czerwone zabarwianie moczu, potu, łez oraz śliny. Zdarzały się także przypadki trwałego zabarwienia soczewek kontaktowych [7].

Dosyć ważny wydaje się również fakt, że rifampicyna może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych: może dawać fałszywie dodatnie wyniki testów na opioidy, maskować wyniki testów wykonywanych metodą mikrobiologiczną na oznaczanie kwasu foliowego i witaminy B₁₂, jak również zaburzać wydzielanie wraz z żółcią środków cieniujących. Jeśli więc zachodzi konieczność ich zastosowania, badania takie należy wykonać przed zażyciem kolejnej dawki leku [7].

Inne właściwości rifamycyn

Antybiotyki te stosowane są praktycznie wyłącznie w leczeniu gruźlicy. Co ciekawe, okazuje się, że aktywność przeciwdrobnoustrojowa stanowi główny, lecz nie jedyny trzon aktywności klinicznej tej grupy leków. Wykazano, że rifampicyna posiada także właściwości neuroprotekcyjne. Dane epidemiologiczne wskazują, że pacjenci, którzy stosowali ten lek charakteryzują się mniejszym ryzykiem występowania demencji. Badania in vitro wykazały, że rifampicyna powoduje mniejsze odkładanie β amyloidu, co wpływa na znaczne ograniczenie neurotoksyczności [13].

Pojawiły się również  ciekawe doniesienia sugerujące, że rifabutyna może zmniejszać rozwój nowotworu płuc poprzez wpływ na szlak eIF4E β-kateniny, który to odgrywa kluczową rolę w regulacji wzrostu nowotworu płuc [14].

Substancja chemiczna	Przykład produktu leczniczego	Dostępność w Polsce	Zastosowanie
rifampicyna	Rifampicyna TZF	tak	gruźlica, trąd, bruceloza, legionelloza, zakażenia gronkowcowe, zapobieganie meningokowemu zapaleniu opon mózgowych, zakażenia Haemophilus influenzae
rifapentyna	Priftin	nie	gruźlica
rifabutyna	Mycobutin	nie	gruźlica, zwłaszcza wywołana przez MAC u chorych zakażonych wirusem HIV
rifaksymina	Xifaxan	tak	zakażenia jelitowe, biegunka podróżnych, encefalopatia wątrobowa, objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego

Tabela 1. Zestawienie dostępności w Polsce i zastosowania rifamycyn.
Źródło: Opracowanie własne.

Rycina1. Schemat aktywności rifamycyn wobec Mycobacterium tuberculosis.
Źródło: Opracowanie własne.

Artykuł pochodzi z 36 numeru kwartalnika “Farmakoekonomika Szpitalna”

Autor:
mgr farm. Emilia Gąsińska

Źródła:

• • Campbell E.A., Korzheva,  Mustaev A. i in., Structural mechanism for rifampicin inhibition of bacterial RNA polymerase,  „Cell” 2001; 104(6): 901-12.
  • Markiewicz Z., Kwiatkowski Z.A, Bakterie antybiotyki lekooporność, Wydawnictwo PWN 2008; 15-16.
  • Piccaro G.,Pietraforte D., Giannoni F. i in., Rifampin Induces Hydroxyl Radical Formation in Mycobacterium tuberculosis, „Antimicrobial Agents And Chemotherpy” 2014; 58(12): 7527-33.
  • Floss H.G.,Yu T.W., Rifamycins-Mode of Action, Resistance, and Biosynthesis,  „Chemical Reviews” 2005; 105(2): 621-32.
  • O’Brien R.J.,Vernon A.A., New Tuberculosis Drug Development. How Can We Do Better?, „American Journal of Respiratory Critical Care Medicine” 1998; 157(6Pt1): 1705-7.
  • Lechowicz-Szynalik Z., Nowe kierunki chemioterapii gruźlicy, „Terapia” 1999; 11(82): 47-49.
  • Charakterystyka Produktu Leczniczego Rifampicyna TZF, dostępna w Internecie: <urpl.gov.pl/files/25_rifampicyna_tzf_kap_tw_150_300.pdf>.
  • Charakterystyka produktu leczniczego Priftin, dostępna w Internecie: <accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021024s009lbl.pdf>.
  • Rifabutin, „Tuberculosis” 2008; 88(2): 145-7.
  • Charakterystyka produktu leczniczego Rifabutin, dostępna w Internecie: <accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/050689s022lbl.pdf>.
  • Charakterystyka produktu leczniczego Xifaxan 200 mg, dostępna w Internecie:
    <www.leki-informacje.pl/sites/default/files/xifaxan_spc.pdf>.
  • Scarpignato C., Pelosini I., Rifaximin, A Poorly Absorbed Antibiotic: Pharmacology and Clinical Potential, „Chemotherapy” 2005; 51(1): 36–66.
  • Bi W.,Zhu L., Jing X. i in., Rifampicin and Parkinson’s disease, „Neurological Sciences” 2013; 34: 137–141.
  • Li J.,Huang Y., Gao Y. i in., Antibiotic drug rifabutin is effective against lung cancer cells by targeting the eIF4E-b-catenin axis, „Biochemical and Biophysical Research Communication” 2016; 472(2): 299-305.