Homocysteina to aminokwas siarkowy powstający w organizmie przejściowo w cyklu przemian metioniny. W warunkach fizjologicznych katabolizm i synteza homocysteiny są zrównoważone. Zaburzenia przemiany metioniny mogą prowadzić do wzrostu stężenia homocysteiny. Rezultaty coraz liczniej prowadzonych badań wskazują, że homocysteina może być istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy. Podkreśla się także, że hiperhomocysteinemia zwiększa ryzyko rozwoju szeregu chorób układu sercowo-naczyniowego: nadciśnienia tętniczego, udaru mózgu czy niewydolności serca; choć mechanizmy tego oddziaływania nie zostały jeszcze w pełni poznane.

Homocysteina jest aminokwasem siar­kowym powstającym w organizmie w wyniku demetylacji metioniny do­starczanej ze spożywanym białkiem zwierzęcym. W warunkach homeostazy homocysteina w organizmie człowieka przekształcana jest dwukierunkowo – na drodze remetylacji i transsulfuracji [1].

Prawidłowe stężenie homocysteiny w surowicy krwi powinno mieścić się w przedziale 5–15 μmol/l. Wynik powy­żej tej wartości określany jest mianem hiperhomocysteinemii [2]. Jej przyczyny mogą mieć charakter pierwotny – wro­dzony – lub wtórny. Pierwotne podłoże hiperhomocysteinemii to głównie muta­cje genetyczne, zmniejszające aktywność enzymów biorących udział w metabo­lizmie homocysteiny [1].

Wśród przyczyn wtórnych hi­perhomocysteinemii wskazać należy przede wszystkim nieprawidłowości żywieniowe, głównie deficyt kwasu fo­liowego, witaminy B₆ lub B₁₂, nadmierne spożycie białka bogatego w metioninę, spożywanie alkoholu, palenie tytoniu, a także stosowanie niektórych leków (np. metotreksat czy fenytoina) [1].

Dotychczasowe badania wykaza­ły związek między umiarkowanie pod­wyższonym poziomem homocysteiny a ryzykiem wystąpienia chorób serco­wo-naczyniowych, CVD (ang. cardio­vascular diseases) [3]. Obserwowano, że ze wzrostem stężenia homocysteiny o 5 μmol/l ryzyko chorób serca i uda­ru mózgu wzrastało od 20% do nawet 80% [4].

Homocysteina a choroby sercowo-naczyniowe

Jak pokazują badania, nadmierny poziom homocysteiny dotyczy dużej grupy dorosłych Polaków, a częściej hiperhomocysteinemię diagnozuje się u mężczyzn i osób w starszym wieku [5]. Tymczasem w ostatnich latach coraz więcej doniesień wskazuje, iż podwyż­szony poziom homocysteiny wykazuje znamienną korelację z częstością wystę­powania chorób sercowo-naczyniowych i ich powikłań: zawałów serca i udarów mózgu.

Mechanizm działania homocy­steiny na naczynia krwionośne jest złożony i wielokierunkowy. Głównym niekorzystnym efektem hiperhomo­cysteinemii jest cytotoksyczny wpływ homocysteiny na komórki śródbłonka naczyń krwionośnych [6]. Hiperhomo­cysteinemia może uszkadzać naczynia krwionośne poprzez zaburzanie procesu krzepnięcia i fibrynolizy, peroksydację lipidów, wywoływanie odczynu zapal­nego i niekorzystne oddziaływanie na strukturę i funkcje ściany naczyń [7]. Efekty te sprzyjają rozwojowi szeregu zaburzeń w układzie sercowo-naczy­niowym.

Hiperhomocysteinemia i nadciśnienie tętnicze

Podwyższone stężenie homocysteiny ma znaczący udział w zapoczątkowaniu i rozwoju nadciśnienia tętniczego – ba­dania na zwierzętach wykazały wzrost ciśnienia krwi w wyniku indukowanej hiperhomocysteinemii [8].

Dodatkowo w badaniach z udziałem ludzi zaobser­wowano różnice w zależności od płci – wzrost stężenia homocysteiny w su­rowicy krwi o około 1 SD (odchylenie standardowe – 5 μmol/l) powodował wzrost ciśnienia rozkurczowego i skur­czowego u mężczyzn odpowiednio o 0,5 i 0,7 mmHg [9].

W przypadku kobiet korelacja homocysteiny i ciśnienia tętni­czego była silniejsza – przy wzroście od­powiednio rozkurczowego i skurczowego ciśnienia tętniczego o 0,7 i 1,2 mmHg [9].

Homocysteina może podnosić ciśnienie krwi poprzez liczne mecha­nizmy takie jak jej wpływ na integral­ność śródbłonka naczyniowego [9]. Wy­kazano, że podawanie homocysteiny powoduje bezpośrednie uszkodzenie komórek śródbłonka in vitro u zwierząt.

W badaniach wykonanych na hodow­lach komórkowych homocysteina wy­wołała stres oksydacyjny w śródbłonku i zmniejszyła ilość dostępnego tlenku azotu (NO) będącego silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne. Obserwacje u ludzi wykazały osłabienie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń w przejściowej lub przewlekłej hiperhomocysteinemii [9].

Przyjmuje się, że hiperhomocyste­inemia wpływa na poziom NO bezpo­średnio, jak i pośrednio, co prowadzi do uszkodzenia komórek śródbłonka, niekorzystnie wpływając na funkcję rozkurczową naczyń oraz zmniejsza­jąc ich elastyczność poprzez wpływ na proces przebudowy ścian naczyniowych.

Towarzyszące hiperhomocysteinemii zaburzenie funkcji rozkurczowej naczyń skutkuje wzrostem ciśnienia tętniczego, z kolei uszkodzenie naczyń krwiono­śnych, przebiegające z ich pogrubie­niem i usztywnieniem, przyczynia się do utrwalenia nadciśnienia tętniczego [10].

W procesie patologicznej prze­budowy ściany naczyń krwionośnych w przebiegu nadciśnienia tętniczego istotną rolę odgrywają metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej, MMP (ang. matrix metalloproteinases).

Zaob­serwowano, że u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze hiperhomocyste­inemia wpływa na wzrost wytwarzania cząsteczek metaloproteinazy 9. w ko­mórkach śródbłonka naczyń [12].

Szereg badań wskazuje, iż pacjenci z nadciśnieniem tętniczym charaktery­zują się wyższym poziomem homocyste­iny w porównaniu z pacjentami normo­tensyjnymi [11]. Nie bez znaczenia jest także wiek – zaobserwowano dodatnią korelację pomiędzy stężeniem homo­cysteiny a wiekiem pacjentów z pier­wotnym nadciśnieniem tętniczym [11].

Hiperhomocysteinemia a miażdżyca naczyń krwionośnych

Podwyższone stężenie homocysteiny przyczynia się do zahamowania po­działów komórek śródbłonka, co ma działanie niekorzystne, gdyż komór­ki te zabezpieczają naczynia tętnicze przed procesem miażdżycy [10, 11, 12, 13].

Uszkodzenie komórek śródbłonka pociąga za sobą aktywację procesów naprawczych i zapalnych oraz nasile­nie powstawania zmian miażdżycowych [10]. Z kolei komórki mięśni gładkich wskutek hiperhomocysteinemii nad­miernie się namnażają, co przyczynia się do progresji miażdżycy [10, 11, 12, 13].

Długo utrzymujący się podwyższo­ny poziom homocysteiny przyczynia się do zahamowania metylacji białka p21ras. W konsekwencji zmniejsza się synteza DNA komórkowego, co ogranicza wzrost i odbudowę uszkodzonej, na przykład w wyniku nadciśnienia tętniczego, ściany naczynia krwionośnego [14].

Jednocze­śnie homocysteina powoduje przerost mięśni gładkich poprzez zwiększenie ekspresji genów cyklin A i D1, które pro­wadzą również do zwiększonej produkcji kolagenu odkładającego się w ścianach naczyń krwionośnych [10, 11, 12, 13].

Przewlekle podwyższony poziom ho­mocysteiny powoduje także obniżenie zawartości NO, w konsekwencji prowa­dząc do upośledzenia rozszerzania na­czyń krwionośnych. W efekcie następuje obniżenie syntezy DNA i ograniczenie wzrostu oraz odbudowy uszkodzonej ściany naczynia.

Zmniejszenie produk­cji NO wynika z braku niezbędnego do jego syntezy tetrahydrofolianu, który jest zużywany podczas metabolizmu homo­cysteiny [7].

Dodatkowo homocysteina stymuluje generowanie asymetrycznej dimetyloargininy, ADMA (ang. asym­metric dimethylarginine) – inhibitora syntazy NO. Wskutek interakcji homo­cysteiny z tlenkiem azotu i tworzenia się S-nitrozohomocysteiny oraz wywo­ływania stresu oksydacyjnego dochodzi do utleniania lipoprotein frakcji LDL.

Dodatkowo duże ilości homocysteiny w przestrzeni międzykomórkowej mogą prowadzić do wyczerpywania się zaso­bów na przykład glutationu i dysmutazy ponadtlenkowej [13].

Istotnym elemen­tem patogenetycznym miażdżycy jest lo­kalny stres oksydacyjny zawsze towarzy­szący hiperhomocysteinemii. Jest on nie tylko przyczyną zwiększonej oksydacji LDL i HDL, ale także powoduje, że utle­nione fosfolipidy tych frakcji przyczynia­ją się do zwiększonej ekspresji czynników transkrypcyjnych NF-kb (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) i PPARγ (ang. peroxi­some proliferator-activated receptor γ).

Konsekwencją jest pogłębienie stanu zapalnego, wzrost syntezy interleukiny 6 (IL-6), która pobudza produkcję CRP (białka C reaktywnego, ang. C-Reactive Protein) [14].

Hiperhomocysteinemia a niewydolność serca

Hiperhomocysteinemia stanowi także jeden z czynników rozwoju niewydol­ności serca. W badaniach klinicznych wskazuje się, że wysokie stężenie ho­mocysteiny w surowicy krwi jest nie tylko markerem zaawansowania nie­wydolności serca, ale odgrywa także istotną rolę w rozwoju tego schorze­nia.

W badaniach klinicznych również podkreśla się zależność między niewy­dolnością serca (zarówno skurczową, jak i rozkurczową) a nadmiernym stężeniem homocysteiny [15].

Ana­lizy przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że wysokie stężenie homo­cysteiny we krwi powodowało wzrost rozkurczowego ciśnienia w lewej ko­morze serca, co może wskazywać na niewydolność rozkurczową tego na­rządu [15, 16].

Walker i wsp. po 2 ty­godniach codziennego wstrzykiwania homocysteiny szczurom obserwowali zmniejszenie zarówno skurczowej, jak i rozkurczowej funkcji serca.

W ba­daniu histologicznym stwierdzono powiększenie kardiomiocytów, pogru­bienie przegrody międzykomorowej i tylnej ściany serca oraz zwłóknienia okołonaczyniowe. [15]. W badaniach z udziałem zarówno ludzi, jak i zwie­rząt zaobserwowano istotne korelacje pomiędzy stężeniem homocysteiny a zwiększaniem stężenia czynnika natriuretycznego typu B, BNP (ang. B-type natriuretic peptide) oraz NT­-proBNP (N-końcowego fragmentu (pro) peptydu natriuretycznego typu B) – dwóch peptydów natriuretycz­nych stosowanych w ocenie stopnia niewydolności serca [12, 15].

Podsumowanie

Wykazywane przez wielu autorów kore­lacje pomiędzy stężeniem homocysteiny w surowicy krwi a powikłaniami serco­wo-naczyniowymi wskazują na koniecz­ność kontroli stężenia homocysteiny jako elementu profilaktyki i wczesnego wykrywania chorób układu sercowo­-naczyniowego.

Najnowsze badania wskazują, że pomimo tego, iż stężenie homocysteiny <15 μmol/l uznawane jest za prawidłowe, to już wartości >10 μmol/l są związane z istotnym wzrostem ryzyka nadciśnienia, udaru i incydentów sercowo-naczyniowych [17].

Hiperhomocysteinemia jest stanem odwracalnym, możliwym do skorygowa­nia za pomocą dietoterapii, a w przypad­ku jej nieskuteczności – farmakoterapii. Postępowanie powinno być ukierunko­wane na uzupełnienie kwasu foliowego, witamin B6 i B12. Właściwy poziom tych witamin zwiększa efektywność szlaków przemian homocysteiny, zmniejszając jej stężenie we krwi o 25–30% [15].

Prócz tych witamin warto zwrócić uwagę na pra­widłową podaż kwasów Ω-3 oraz choliny mających korzystny wpływ na przemiany (remetylację) homocysteiny. Wykazano, że największy wpływ na obniżenie stęże­nia homocysteiny ma kwas foliowy [15].

Niemniej jednak nadal dyskusyjna jest kwestia dawek, jakie uznać można za sku­teczne w obniżaniu stężenia homocysteiny u pacjentów z chorobami układu krążenia.

Autorka:
dr inż. Anna Kościej
Instytut Nauk o Zdrowiu
Małopolska Uczelnia Państwowa im. Rtm. W. Pileckiego w Oświęcimiu

Artykuł został opublikowany na łamach 53. Wydania Farmakoekonomiki Szpitalnej

Źródła:

• • • 1. 1. 1. 1. 1. 1. Winczewska-Wiktor A., Malendowicz-Major B., Steinborn B.: Rola homocysteiny w fizjologicznym rozwoju i patofizjologii zaburzeń układu nerwowego u dzieci. Neurologia dziecięca. 2012. Tom 21, Nr 42, 11-21.
                     2. Faeh D., Chiolero A., Paccaud F.: Homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease: should we (still) worry about? Swiss Medical Weekly. 2006. Vol. 136, No. 47-48, 745-756.
                     3. Baszczuk A., Kopczyński Z.: Hiperhomocysteinemia u chorych na schorzenia układu krążenia. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. 2014. Tom 68, 579-589.
                     4. Majda A., Zalewska-Puchała J., Kamińska A., Bodys-Cupak I., Suder M.: Stężenie homocysteiny w surowicy krwi i styl życia katolików zamieszkujących teren Polski Południowej. Problemy Pielęgniarstwa. 2016. Tom 24, Nr 3–4, 193–198.
                     5. Kraczkowska S., Suchocka Z., Pachecka J.: Podwyższone stężenie homocysteiny we krwi jako wskaźnik zagrożenia zdrowia. http://biuletynfarmacji.wum.edu.pl (stan z dn. 10.09.2020 r.).
                     6. Zygmuntowicz M., Olszanecka-Glinianowicz M., Chudek J.: Jakość życia osób z nadciśnieniem tętniczym. Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii. 2011. Tom 7, Nr 3, 179-185.
                     7. Ganguly P., Sreyoshi F.A.: Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. https://www.ncbi.nlm.nih.gov (stan z dn. 10.09.2020 r.).
                     8. Lim U., Cassano P.A.: Homocysteine and Blood Pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. American Journal of Epidemiology. 2002. Vol. 156, No. 12, 1105-1113.
                     9. Baszczuk A., Kopczyński Z., Thielemann A.: Dysfunkcja śródbłonka naczyniowego u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze z hiperhomocysteinemią. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. 2014. Tom 68, 91-100.
                     10. Brzozowska J.: The role of the elevated homocysteine level in blood as the risk factor for developing cardiovascular diseases. Emergency Medical Service. 2016. Vol. 3, No. 3, 180-185.
                     11. Baszczuk A., Kopczyński Z., Thielemann A., Musialik K., Kopczyński J., Bielawska L., Banaszewska A., Skrypnik D.: Ocena stężenia metaloproteinazy 2 (MMP-2) i metaloproteinazy 9 (MMP-9) w surowicy chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze. Forum Zaburzeń Metabolicznych. 2015. Tom 6, Nr 2, 74-84.
                     12. Głuszek J., Pawlak A.: Znaczenie homocysteiny w niewydolności serca. Choroby Serca i Naczyń. 2016. Tom 13, Nr 6, 406-413.
                     13. Naruszewicz M.: Aktualne spojrzenie na rolę hiperhomocysteinemii w patogenezie miażdżycy. Polski Przegląd Neurologiczny. 2005. Tom 1, Nr 1, 19-22.
                     14. Joseph J., Kennedy R.H., Devi S., Wang J. et al.: Protective role of mast cells in homocysteine-induced cardiac remodeling. The American Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology. 2005. Vol. 288, No. 5, 2541-2545.
                     15. Walker E., Black J., Parris C., Bryda E.C., et al.: Effect of experimental hyperhomocysteinemia on cardiac structure and function in the rat. Annals of clinical and laboratory science. 2004. Vol. 34, No. 2, 175-180.
                     16. Hermann M., Taban-Shoma O., Hübner U., Pexa A. et al.: Hyperhomocysteinemia and myocardial expression of brain natriuretic peptide in rats. Clinical Chemistry. 2007. Vol. 53, No. 4, 773-780.
                     17. Feng Y., Kang K., Xue Q., Chen Y. et al.: Value of plasma homocysteine to predict stroke, cardiovascular diseases, and new-onset hypertension. Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99, No. 34, e21541.