Niedoczynność tarczycy w ciąży jest częstym problemem klinicznym i ma konsekwencje zarówno dla matki, jak i dziecka. Rożne czynniki mogą powodować problemy w utrzymaniu efektywnej farmakoterapii lewotyroksyną. Celem artykułu jest przedstawienie informacji na temat wybranych praktycznych aspektów stosowania lewotyroksyny w niedoczynności tarczycy u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Częstość występowania niedoczynności tarczycy w populacji ogólnej waha się od 0,3 do 3,7% w Stanach Zjednoczonych i od 0,2 do 5,3% w Europie [1]. Jawna niedoczynność tarczycy występuje u około 1,9% ciężarnych, natomiast subkliniczna niedoczynność tarczycy występuje u około 5%  kobiet na świecie [2].

Hormony produkowane przez tarczycę – tyroksyna (T₄) i trijodotyronina (T₃) – wywierają wielokierunkowy wpływ na funkcjonowanie organizmu. W pierwszym okresie życia są odpowiedzialne za dojrzewanie i różnicowanie komórek oraz odpowiadają za prawidłowy rozwój ośrodkowego układu nerwowego, a także regulację wzrostu.

W kolejnych okresach uczestniczą w procesie termoregulacji, biorą udział pośrednio w metabolizmie węglowodanów, tłuszczów oraz białek w prawie wszystkich tkankach naszego organizmu [1, 3, 4]. Mają wpływ także na płodność oraz przebieg ciąży. Rozpoznanie i właściwe leczenie niedoboru hormonów tarczycy oraz zaburzeń funkcji tarczycy u kobiet może znacznie ograniczyć ryzyko nawracających poronień, przedwczesnego porodu, nadciśnienia ciążowego oraz zaburzeń rozwojowych płodu [2, 5].

Fizjologicznie przebiegająca ciąża powoduje zmiany stężeń hormonu tyreotropowego (tyreotropina, TSH) i hormonów tarczycy. ATA (ang. American Thyroid Association) przyjmuje następujące górne zakresy referencyjne TSH: w pierwszym trymestrze 2,5 mIU/l, w drugim – 3,0 mIU/l, w trzecim – 3,5 mIU/l [6].

Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne (PTE) akceptuje tylko jedną graniczną wartość stężenia TSH na poziomie 2,5 mIU/l. W ciąży zmianie ulega również stężenie fT₄ (wolna tyroksyna), które zwykle wzrasta w pierwszym trymestrze i obniża się w kolejnych. [5].

Niedoczynność tarczycy jest chorobą przewlekłą wymagającą codziennej terapii substytucyjnej lewotyroksyną w postaci soli sodowej (lewoskrętna tyroksyna, L-tyroksyna, LT₄) [7]. Sól sodowa lewotyroksyny jest lekiem bezpiecznym do stosowania w ciąży oraz laktacji (kategoria A) [8].

Dawka leku powinna być ustalona indywidualnie w oparciu o wyniki aktualnych badań laboratoryjnych, obraz USG tarczycy i występujące objawy kliniczne [1]. Skuteczność terapii niedoczynności tarczycy zależy od odpowiednio dobranej dawki lewotyroksyny, uwzględniającej zmieniające się pod wpływem wielu czynników  zapotrzebowanie na LT₄ [7, 9, 10].

Optymalna dawka terapeutyczna w jawnej niedoczynności tarczycy wynosi  zwykle 1,5 – 1,8 µg LT₄/ kg m.c. na dobę [6]. U kobiet w ciąży znacząco wzrasta zapotrzebowanie na LT₄ w zależności od trymestru ciąży, natomiast w okresie poporodowym ulega ono zmniejszeniu [1,2].

Modyfikacji  dawek LT4 wymaga nawet 50–85% ciężarnych kobiet, a stosowane podczas ciąży dawki ulegają znacznemu wzrostowi w zakresie od 30 do 50% dawki początkowej [11]. Z tego powodu należy systematycznie monitorować funkcję tarczycy oraz poziomy TSH i właściwie dostosowywać dawkę leku do aktualnego zapotrzebowania [6].

Lewotyroksyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym [11, 12]. Powinna być precyzyjnie dawkowana, by uzyskać optymalne efekty terapeutyczne bez działań niepożądanych, z których najczęściej występuje jatrogenna nadczynność tarczycy [11]. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas zmiany preparatów handlowych LT4.

Obecnie na rynku farmaceutycznym w Polsce dostępne są tabletki oraz roztwór doustny zawierający lewotyroksynę. Zmiany powinny dotyczyć modyfikacji dawki, a nie preparatów handlowych [3, 7]. W przypadku zmiany preparatu handlowego z jednego na inny zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy po upływie czterech do sześciu tygodni od momentu dokonania zmiany [7, 11].

Liczne doniesienia literaturowe wskazują, że istnieje wiele czynników wpływających na zmniejszoną dostępność biologiczną lewotyroksyny. Należą do nich: czynniki fizjologiczne, czynniki patofizjologiczne, czynniki związane z przyjmowaniem leku, czynniki dietetyczne oraz przestrzeganie przez pacjenta zaleceń lekarskich [1, 3, 7].

Kluczowym czynnikiem decydującym o skutecznej i efektywnej terapii LT4 jest pora oraz sposób przyjmowania leku. Lewotyroksyna ulega uwalnianiu i wchłanianiu w kwaśnym środowisku soku żołądkowego [10, 12]. Przyjmowanie lewotyroksyny w postaci tabletek na czczo zwiększa jej dostępność biologiczną [3, 7].

Wchłanianie lewotyroksyny zostaje istotnie obniżone, jeśli lek przyjmowany jest w trakcie lub po posiłku. W jednym z badań po podaniu 100 µg LT4 na czczo biodostępność wyniosła 79%, w obecności pokarmu uległa obniżeniu do 64% [7, 9].

Przy stosowaniu LT₄ na czczo ważna jest korelacja czasowa pomiędzy przyjęciem leku a spożyciem posiłku. Trzydziestominutowy odstęp czasowy pomiędzy przejęciem leku a spożyciem posiłku wydaje się zbyt krótki i może wpływać na absorpcję LT₄ [7, 13].  Obecnie rekomendowane zalecenia związane ze stosowaniem LT₄ to przyjęcie leku na czczo na przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem z niewielką ilością wody [3, 7, 13-16].

Dla szczególnych grup pacjentek, którzy z powodu współistniejących chorób są zmuszone przyjmować inne leki rano mogące zmniejszać dostępność biologiczną LT₄ (np.: żelazo lub IPP); lub u takich, którzy zapominają o przyjmowaniu leków rano należy rozważyć możliwość alternatywnego stosowania lewotyroksyny w porze wieczornej tj. 4 godziny po ostatnim posiłku. [7, 15]. Wiele osób postrzega tę porę jako dogodniejszą do regularnego stosowania leku [7, 16].

Kolejną grupę czynników wpływających na biodostępność LT₄ stanowią współistniejące z niedoczynnością tarczycy choroby przewodu pokarmowego takie jak: nietolerancja laktozy, celiakia, choroba refluksowa przełyku, zakażenie Helicobacter pylori, stany zapalne błony śluzowej żołądka, choroby żołądka i dwunastnicy, choroby jelit, w tym także nieswoiste zapalenia jelit, zespół jelita krótkiego oraz przeprowadzone w przeszłości zabiegi bariatryczne [3, 7].

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej (IPP) zmniejsza biodostępność lewotyroksyny poprzez zmniejszenie wchłaniania LT₄ z przewodu pokarmowego [7-10]. Leki zobojętniające nadmiar kwasu solnego (antacida), stosowane często w pierwszych miesiącach ciąży, działają także niekorzystnie na wchłanianie LT₄ z przewodu pokarmowego. Zmniejszają one skuteczność terapeutyczną lewotyroksyny i przyczyniają się do wzrostu poziomu TSH w organizmie [3, 7, 9, 10].

Anemia jest odnotowywana u prawie 60% osób z niedoczynnością tarczycy [17], a niedobór żelaza jest najczęstszą przyczyną niedokrwistości w ciąży [18]. Farmakoterapia niedokrwistości z wykorzystaniem doustnych preparatów żelaza jest często prowadzona u kobiet w ciąży, zwłaszcza w ostatnim trymestrze i kontynuowana po porodzie w trakcie laktacji [18].

Związki żelaza zmniejszają dostępność tyroksyny poprzez tworzenie nierozpuszczalnych kompleksów. Powoduje to zmniejszone wchłaniane LT4, a tym samym wzrost TSH w surowicy krwi [10] oraz zmniejszoną efektywność leczenia anemii.

Dieta kobiet z niedoczynnością tarczycy w okresie ciąży i laktacji powinna być zbilansowana pod względem zawartości w diecie wapnia, fosforu oraz witaminy D. Składniki te odpowiadają za gospodarkę kostną organizmu, a zaburzenia ich proporcji (niedobór wapnia i witaminy D, nadmiar fosforu) mogą przyczyniać się do występowania większego ryzyka złamań kości w wieku późniejszym [19].

Dieta bogata w nabiał, który jest bardzo dobrym naturalnym źródłem wapnia, także może przyczyniać się do obniżenia dostępności biologicznej lewotyroksyny [3,19]. Suplementacja związków wapnia przy użyciu preparatów zawierających węglan wapnia zmniejsza również wchłanianie LT₄ i powoduje podwyższenie poziomu TSH [20, 21].

Kobiety w ciąży z niedoczynnością tarczycy borykają się z problemami utrzymania prawidłowych przyrostów masy ciała oraz występującymi często zaparciami, dlatego ich dieta powinna być bogata w błonnik.

Osoby z niedoczynnością tarczycy leczone lewotyroksyną powinny jednak zwrócić uwagę na możliwość występowania interakcji pomiędzy tym składnikiem pokarmowym a przyjmowanym lekiem. Wiele publikacji wskazuje na to, że brak odpowiedniego odstępu czasowego pomiędzy przyjęciem leku a posiłkiem bogatym w błonnik przyczynia się do upośledzenia wchłaniania LT₄ [7, 14], co w konsekwencji może prowadzić do konieczności zwiększenia dawki leku w celu utrzymania wyrównania hormonalnego organizmu [9].

W celu zapobiegania interakcjom na etapie wchłaniania podczas równoczesnego stosowania lewotyroksyny oraz preparatów żelaza, wapnia, środków zobojętniających kwas solny czy błonnika, należy rozdzielić w czasie podawanie tych związków. Zaleca się zachować bezpieczny czterogodzinny margines czasowy pomiędzy podaniem LT₄ a opisanymi powyżej związkami [9, 21]. Takie postępowanie rozwiązuje problem lekowy (interakcja) i jednocześnie pozwala na utrzymanie w terapii dawki lewotyroksyny bez konieczności jej modyfikacji.

Farmakoterapia niedoczynności tarczycy u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią jest terapią wymagającą ścisłej współpracy pacjentek ze specjalistami (ginekolog, endokrynolog). Liczne czynniki wpływające na biodostępność oraz konieczność regularnego stosowania lewotyroksyny mogą stanowić wyzwanie w tej grupie kobiet.

W opiece nad pacjentkami w ciąży oraz karmiącymi piersią jest miejsce do współpracy z farmaceutą, który mógłby wspierać pacjentki w utrzymywaniu adherence oraz persistance przy stosowaniu lewotyroksyny, a także dokonywać czasowych przeglądów lekowych w zakresie stosowanych przez pacjentki leków oraz suplementów diety.

Autorki:
dr n. farm. Magdalena Olejniczak-Rabinek
Apteka Szpitalna, Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
dr n. med. Agata Lewandowska
Dietetyk kliniczny

Artykuł został opublikowany na łamach 55. Wydania Farmakoekonomiki Szpitalnej

Źródła:

1. Chaker L., Bianco A. C., Jonklaas J., Peeters R. P.: Hypothyroidism. Lancet. 2017. Vol. 390, No. 10101, 1550–1562.
2. López-Muñoz E., Mateos-Sánchez L., Mejía-Terrazasa G. E. et al.: Hypothyroidism and isolated hypothyroxinemia in pregnancy, from physiology to the clinic. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. 2019. Vol. 58, No. 6, 757-763.
3. Biondi B., Wartofsky L.: Treatment With Thyroid Hormone. Endocrine Reviews. 2014. Vol. 35, No. 3, 433–512.
4. Brzozowski T.: Konturek Fizjologia człowieka. Wyd. 3. Wrocław: Edra Urban & Partner, 2019.
5. Alexander E. K., Pearce E. N., Brent G. A. et al.: 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017. Vol. 27, No. 3, 315-389.
6. Zdrojowy-Wełna A., Rogala N., Zatońska K., Bednarek-Tupikowska G.: Postępowanie w subklinicznej niedoczynności tarczycy u kobiet ciężarnych i dzieci. Family Medicine & Primary Care Review. 2015. Vol. 17, No. 1, 60–65.
7. Olejniczak-Rabinek M.: Czynniki wpływające na dostępność biologiczną lewotyroksyny. Farmacja Współczesna. 2016. Tom 9, 194-201.
8. Drugs.com. Levothyroxine. https://www.drugs.com (stan z dn. 06.08.2021 r.).
9. Colucci P., Yue C. S., Ducharme M., Benvenga S.: A Review of the Pharmacokinetics of Levothyroxine for the Treatment of Hypothyroidism. European Endocrinology. 2013. Vol. 9, No. 1, 40–47.
10. Ianiro G., Mangiola F., Di Rienzo T. A. et al.: Levothyroxine absorption in health and disease, and new therapeutic perspectives. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2014. Vol. 18, No. 4, 451-456.
11. Duntas L. H., Jonklaas J.: Levothyroxine Dose Adjustment to Optimise Therapy Throughout a Patient’s Lifetime. Advances in Therapy. 2019. Vol. 36, Suppl. 2, 30–46.
12. Ernst F. R., Barr P., Elmor R. et al.: The Economic Impact of Levothyroxine Dose Adjustments: the CONTROL HE Study. Clinical Drug Investigation. 2017. Vol. 37, No. 1, 71–83.
13. Bolk N., Visser T. J., Nijman J. et al.: Effects of Evening vs Morning Levothyroxine Intake A Randomized Double-blind Crossover Trial. Archives of Internal Medicine. 2010. Vol. 170, No. 22, 1996-2003.
14. Liwanpo L., Hershman J. M.: Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009. Vol 23, No. 6, 781–792.
15. Ambroziak U.: Wytyczne postępowania w niedoczynności tarczycy u dorosłych. https://podyplomie.pl (stan z dn. 06.08.2021 r.).
16. Bach-Huynh T. G., Nayak B., Loh J. et al.: Timing of Levothyroxine Administration Affects Serum Thyrotropin Concentration. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009. Vol. 94, No. 10, 3905–3912.
17. Zakrzewska E., Zegan M., Michota – Katulska E.: Zalecenia dietetyczne w niedoczynności tarczycy przy współwystępowaniu choroby Hashimoto. Bromatologia i Chemia Toksykologiczna. 2015. Tom 48, nr 2, 117 – 127.
18. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników dotyczące suplementacji u kobiet ciężarnych. https://www.ptgin.pl (stan z dn. 06.08.2021 r.).
19. Babu R. P., Christy A., Hegde A. et al.: Do premenopausal hypothyroid women on levothyroxine therapy need bone status monitoring? Clinical Medicine Insights: Women’s Health. 2015. Vol. 8, 1-6.
20. Singh N., Singh P. N., Hershman J. M.: Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA. 2000. Vol. 283, No. 21, 2822-2825.
21. Singh N., Weisler S. L., Hershman J. M.: The Acute Effect of Calcium Carbonate on the Intestinal Absorption of Levothyroxine. Thyroid. 2001. Vol. 11, No. 10, 967-971.