Wspólną cechą leków należących do tej grupy jest hamowanie aktywności komórek immunokompetentnych, odpowiedzialnych za procesy zapalne w organizmie człowieka. Cechują się one wybitnymi właściwościami immunosupresyjnymi, co zostało wykorzystane w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej przy przeszczepianiu narządów. Szybko jednak stwierdzono, że inhibitory kalcyneuryny mogą być z powodzeniem wykorzystane w leczeniu wielu chorób skóry – niektóre stosowane tylko ogólnie, inne natomiast systemowo i miejscowo. W wyniku przeprowadzonych badań okazało się, że cyklosporyna A jest niezwykle pomocna w leczeniu ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry, łuszczycy oraz innych dermatoz. Takrolimus i pimekrolimus stosowane miejscowo, są lekami bezpiecznymi, nie wywierają działania ogólnego i mają szerokie zastosowanie w aplikacji miejscowej w terapii wielu chorób skóry.

Mechanizm działania

Celem terapeutycznym inhibitorów kalcyneuryny są wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe pobudzone w następstwie aktywacji receptorów komórek T [1]. Pomimo tego, że nie są one strukturalnie spokrewnione i wiążą odrębne ( a jednak pokrewne) cele molekularne, hamują transdukcję sygnału prawidłowych komórek T przez ten sam mechanizm. Leki te wiążą immunofiliny, co w efekcie doprowadza do interakcji z kalcyneuryną w celu zablokowania aktywności jej fosfatazay. Defosforylacja katalizowana przez kalcyneurynę jest konieczna do przemieszczenia składnika czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T (NFAT) w kierunku jądra. Natomiast NFAT jest konieczny do indukcji wielu genów cytokin, włącznie z genem dla interleukiny-2, prototypowego czynnika wzrostu i różnicowania komórki T.

Cyklosporyna – zastosowanie terapeutyczne i działania niepożądane

Wśród wskazań klinicznych do stosowania cyklosporyny należy wymienić: przeszczep nerek, przeszczep wątroby, przeszczep serca i innych narzadów, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, łysienie plackowate, nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pęcherzyca zwykła iliszaj płaski [2].

Działaniami niepożądanymi związanych ze stosowaniem cyklosporyny należą nadciśnienie tętnicze oraz dysfunkcja nerek. Ryzyko wsytąpienia wspomnianych objawów można zminimalizować, wykonując regularne pomiary cisnienia tętniczego oraz poprzez monitorowanie poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy (poziomy mocznika i kreatyniny nie powinny wzrosnąć o ponad 30% od wartości wyjściowych), obliczając klirens kreatyniny lub współczynnik filtracji kłębuszkowej u pacjentów, u których stosowana jest przewlekła terapia cyklosporyną, lub u pacjentów wykazujących wzrost poziomu kreatyniny, otrzymujących dawkę podtrzymującą cyklosporyny mniejszą niż 5 mg/kg masy ciała [3].

Cyklosporyna w farmakoterapii łuszczycy

Skuteczność cyklosporyny wykazano we wszystkich postaciach łuszczycy.  Zalecane są dwa schematy terapeutyczne. Terapia krótka, które obejmuje okres 12. tygodni leczenia z zalecaną dawką początkową 2,5 mg/kg/dobę. Przy braku odpowiedzi dawkę leku można zwiększyć o 0,5 – 1,0 mg/kg/dobę po upływie 2.-4. tygodni od rozpoczęcia leczenia, pamiętając jednak, aby nie przekraczać dawki 5 mg/kg/dobę. Lek podawany jest w dwóch dawkach podzielonych co 12 godzin. Remisja obserwowana jest zazwyczaj po 2-4 tygodni od momentu rozpoczęcia leczenia [4]. W kwestii odstawienia leku, w praktyce rozważane są dwa scenariusze. Niektórzy uważają, że po uzyskaniu remisji lek należy odstawić całkowicie. Inni sugerują, aby dawkę leku obniżyć o połowę i kontynuować leczenie przez kolejne 2 tygodnie, co przyczynia się do wydłużenia okresu remisji i zmniejszenia ryzyka szybkiego nawrotu choroby. W sytuacji kiedy pacjent boryka się z częstymi nawrotami po  trzymiesięcznych cyklach leczenia, istnieje możliwość zastosowania terapii ciągłej, która polega na nieprzerwanym stosowaniua leku przez okres nie dłuższy niż 2 lata [5].

Cyklosporyna – interacje lekowe

Cyklosporyna jest substratem i inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P jak również inhibitorem białek transportujących aniony organiczne (OATP). Podczas równoległego stosowania cyklosporyny z lekami mającymi wpływ na stężenie cyklosporyny we krwi u pacjentów po przeszczepieniu narządów należy monitorować jej stężenie, szczególnie na początku i pod koniec leczenia dodatkowym lekiem. U pozostałych pacjentów, w przypadku leku zwiększającego stężenie cyklosporyny we krwi, zaleca się ocenę czynności nerek oraz monitorowanie działań niepożądanych.

Stosowanie pełnych dawek cyklosporyny w skojarzeniu z ewerolimusem lub takrolimusem może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, które przemija zwykle po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimus nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny, natomiast cyklosporyna zwiększa stężenie tych leków we krwi.

Takrolimus – zastosowanie terapeutyczne i działania niepożądane

Wskazaniami do stosowania tego leku są:

• profilaktyka odrzucenia przeszczepu u biorców alogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca
• leczenie odrzucenia przeszczepu w przypadkach oporności na inne leki immunosupresyjne
• leczenie łuszczycy fałdów skórnych i twarzy (takrolimus maść i pimekrolimus krem)
• leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych i dzieci od 2. roku życia – w sytuacji kiedy brak jest odpowiedzi na zastosowane leczenie konwencjonalne. Łączna analiza wyników z kilku badań wskazuje, że stosowanie 0,03% takrolimusu w porównaniu z miejscowymi GKS o słabej sile działania, ponad dwukrotnie zwiększa szanse na uzyskanie poprawy. Lek ten należy jednak stosować rozważnie, szczególnie u chorych z poważnym uszkodzeniem bariery skórnej [6].

Główną korzyścią, jaka wynika ze stosowania zewnętrznych preparatów zawierających w swoim składzie takrolimus (w porównaniu z miejscowymi preparatami glukokortykosteroidowymi), jest to, że takrolimus nie wywołuje zaniku skóry i w związku z tym może być bezpiecznie stosowany na twarzy oraz w okolicach wyprzeniowych.

Wśród często występujących działań niepożądanych, pojawiających się w miejscu stosowania zewnętrznych preparatów, które zawierają takrolimus należą: rumień przemijający, uczucie pieczenia oraz świądu – objawy te mijają wraz z kontynuacją leczenia [7]. Wchłanianie ogólnoustrojowe leku jest bardzo niewielkie i ulega dalszemu zmniejszeniu wraz z ustępowaniem stanu zapalnego skóry. Miejscowe preparaty zawierające takrolimus powinny być stosowane ze szczególną ostrożnoscią u pacjentów z zespołem Nethertona, ponieważ u tej grupy pacjentów dochodzi do zwiększenia stężenia leku we krwi po jego aplikacji zewnętrrznej [8].

Takrolimus – interakcje lekowe

Jak już wspomniano, takrolimus to jedn z podstawowych leków immunosupresyjnych stosowanych po przeszczepieniu narządów. Lek ten jest metabolizowany szlakiem cytochromu p450, wskutek czego możliwe są liczne interakcje z jednocześnie stosowanymi innymi lekami, co często prowadzi do istotnych zmian stężenia takrolimusu we krwi oraz do powikłań związanych zjego toksycznością lub zbyt niskim stężeniem we krwi.

Takrolimus + antybiotyki

Makrolidy z 14-członowym pierścieniem laktonowym (erytromycyna, klarytromycyna) poprzez tworzenie kompleksów z CYP3A4 powodują jego inaktywację, prowadząc w ten sposób do hamowania metabolizmu innych leków. W jednym z przeprowadzonych badań opisano dwóch pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych przy użyciu takrolimusu, u których, z powodu infekcji górnych dróg oddechowych, zastosowano klarytromycynę. W przypadku obu pacjentów zaobserwowano znaczny wzrost stężenia takrolimusu we krwi oraz pogorszenie czynności przeszczepionego narządu. Po decyzji odstawienia klarytromycyny, stężenie kreatyniny w surowicy powróciło do wartości prawidłowych, a stężenie takrolimusu do wartości terapeutycznych dopiero w 10. dobie od odstawienia klartromycyny [9].

Kolejnym antybiotykiem, który ma znaczny wpływ na metabolizm takrolimusu jest ryfampicyna, będąca znanym induktorem izoenzymu CYP3A4. W grupie zdrowych ochotników przyjmujących takrolimus, po dołączeniu ryfampicyny zaobserwowano znaczące zwiększenie klirensu takrolimusu oraz zmniejszenie ekspozycji na lek. Efekt ten był większy przy doustnym niż przy dożylnym przyjmowaniu takrolimusu. W doniesieniach klinicznych jednoczesne podawanie ryfampicyny wymagało 6-10-krotnego zwiększenia dawki takrolimusu wcelu utrzymania dotychczasowego stężenia leku we krwi [10].

Takrolimus + leki przeciwgrzybicze

Podawanie preparatów przeciwgrzybiczych we wczesnym okresie po przeszczepieniu narządów dotyczy zwłaszcza transplantacji wątroby oraz jednoczasowego przeszczepienia nerki i trzustki. Lekiem stosowanym powszechnie u pacjentów po przeszczepach narządów wcelu prewencji ileczenia infekcji grzybiczych w jamie ustnej jest kotrimoksazol. Jego metabolizm, podobnie jak w przypadku ketokonazolu i flukonazolu, odbywa się przy udziale CYP3A4. A zatem kotrimoksazol zaliczany jest do inhibitorów tego cytochromu. W jednym z przeprowadzonych badań stwierdzono znamiennie wyższe stężenie takrolimusu we krwi u pacjentów leczonych jednocześnie klotrimazolem wporównaniu z nystatyną. Z uwagi na nieznaczne wchłanianie klotrimazolu po podaniu doustnym autorzy sugerują, że do interakcjimiędzy tymi lekami dochodzi na poziomie jelitowym, zarówno przez inhibicję CYP3A4, jak również inhibicję glikoproteiny P w ścianie jelit [11].

Takrolimus + inhibitory pompy protonowej

Leki z grupy inhibitorów pompy protonowej są rutynowo stosowane u chorych po przeszczepieniu narządów w celu profilaktyki lub leczenia powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego. Biorąc pod uwagę wspólny z takrolimusem metabolizm, przy udziale CYP3A4, należy podejrzewać, że przy jednoczesnym stosowaniu tych leków dojdzie do interakcji farmakokinetycznej. Co więcej, efekt tej interakcji zależny jest od zastosowanego leku z grupy inhibitorów pompy protonowej.

Jedno z badań przedstawia przypadek pacjenta po przeszczepieniu nerki u którego w trakcie leczenia takrolimusem stosowano w różnych okresach omeprazol, ranitydynę oraz rabeprazol. Podczas stosowania omeprazolu stężenie takrolimusu we krwi w przeliczeniu na zastosowaną dawkę było znacząco wyższe w porównaniu z leczeniem dwoma pozostałymi lekami. Wydaje się, że rabeprazol jest lekiem znacznie bezpieczniejszym, w porównaniu do omeprazolu, u pacjentów po przeszczepieniu nerki stosujących takrolimus [12].

W kolejnym z przeprowadzonych badań porównano wpływ jednoczasowego stosowania lanzoprazolu lub rabeprazolu na stężenie takrolimusu we krwi uchorych z chorobami układowymi tkanki łącznej. Na podstawie otrzymanych wyników stwierdzono, że lanzoprazol istotnie zwiększał stężenie takrolimusu we krwi po 12. godzinach od podania w porównaniu do rabeprazolu [13].

Takrolimus + metronidazol

Problem zakażeniem C.difficile często dotyczy pacjentów, zwłaszcza tych we wczesnym okresie po przeszczepieniu nerki. Zakażenie to objawia się biegunką prowadzącą do odwodnienia, hipowolemii, hipoalbuminemii i zaburzeń elektrolitowych. Lekim pierwszego wyboru w leczeniu zakażenia C. Difficile jest metronidazol, który zaliczany jest do inhibitorów CYP3A4. Jedna z przeprowadzonych analiz retrospektywnych wykazała, że u 52. przebadanych pacjentów, wzrost stęzenia takrolimusu podczas leczenia metronidazolem był maksymalnie o 30% większy w porównianiu z leczeniem podczas którego użytym lekiem była wankomycyna [14]. Na podstawie poczynionych obserwacji zaleca się częste monitorowanie takrolimusu (w trakcie terapii metronidazolem) w celu utrzymania stężenia terapeutycznego takrolimusu.

Takrolimus + inhibitor kanałów wapniowych

Mówiąc o blokerach kanałów wapniowych, szczególną uwagę należy zwrócić na diltiazem – lek przez wiele lat stosowany między innymi u pacjentów po przeszczepieniu serca w celu zmniejszenia niezbędnej w leczeniu dawki inhibitora kalcyneuryny. Interesujący i konieczny do uwzględnienia jest fakt, że interakcja ta wykazuje zmienność osobniczą. W związku z tym należy monitorować stężenie leku we krwi i w zależności od jego wartości odpowiednio modyfikować dawkowanie.

Takrolimus + leki przeciwpadaczkowe

Większość dostepnych doniesień dotyczy pacjentów po przeszczepieniu serca leczonych lekami przeciwpadaczkowymi. Jednym z opisanych przykładów jest przypadek pacjentki po przeszczepieserca, u której po 7. dniach leczenia karbamazepiną w dawce 200 mg/dobę konieczne było zwiększenie dawki takrolimusu o 30-40% w celu utrzymania stężenia terapeutycznego leku we krwi [15].

Należy podkreślić, że powikłania będące wynikiem nieprawidłowego stężenia takrolimusu we krwi, związanego z jednoczesnym przyjmowaniem innych leków, obserwuje się bardzo często. Sprzyjają temu duża wielochorobowość oraz niedostateczna współpraca chorego w zakresie konsultowania z ośrodkiem transplantacyjnym bezpieczeństwa rozpoczynania farmakoterapii lekami zapisywanymi przez innych lekarzy, na skutek czego stosowana terapia nie przynosi zamierzonych efektów i zwiększa ryzyko wystapienia zdarzeń niepożądanych.

Autor:
mgr farm. Adrian Bryła

Źródła:

1. Schreiber S.L., Crabtree G.R.: The mechanism of action of cyclosporin A and FK 506, Immunol. Today, 1992, 13, 136-142
2. Faulds D. i wsp.: Cyclosporin A review of its pharmacodynamic and pharmacotherapeutic properties and therapeutic use in immunoregulatory disorders, Drugs, 1993, 45, 953-1040
3. Cather J.C. i wsp.: Cyclosporine and tacrolimus in dermatology, Dermatol. Clin., 2001, 19, 119-137
4. Sysa-Jędrzejewska A., Narbutt J.: Zastosowanie cyklosporyny A w łuszczycy oraz innych chorobach o podłożu autoimmunologicznym, Przegląd piśmiennictwa, Dermatologia estetyczna, 2007, 1, 41-48
5. Pereira T.M. i wsp.: Cyclosporin A treatment in severe childhood psoriasis, JEADV, 2006, 20, 651-656
6. Cury M.J. i wsp.: Topical tacrolimus for atopic dermatitis, Cochrane Database Syst. Rev., 2015, 1 (7)
7. Ngheim P. i wsp.: Tacrolimus and pimecrolimus: From clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopic dermatitis, J. Am. Acad. Dermatol., 2002, 46, 228-241
8. Assmann T., Ruzicka T.: New immunosuppressive drugs in dermatology (mycophenolate mofetil, tacrolimus): unaproved uses, dosages or indications, Dermatol. Clin., 2002, 20, 505-514
9. Gómez G. i wsp.: Acute tacrolimus nephrotoxicity in renal transplant patients treated with clarithromycin, Transplant Proc., 1999, 31, 2250-2251
10. Hebert M. F.: Effects of rifampin on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers, J. Clin. Pharmacol., 1999, 39, 91-96
11. Vasquez E. M. i wsp.:Clotrimazole increases tacrolimus blood levels: adrug interaction in kidney transplant patients, Clin. Transplant., 2001, 15, 95-99
12. Takahashi K. i wsp.: Distinct effects of omeprazole and rabeprazole on the tacrolimus blood concentration in akidney transplant recipient, Drug. Metab. Pharmacokinet., 2007, 22, 441-444
13. Isoda K. i wsp.: The proton pump inhibitor lansoprazole, but not rabeprazole, the increased blood concentrations of calcineurin inhibitors in Japanese patients with connective tissue diseases, Intern. Med., 2014, 53, 1413-1418
14. Early C. R. i wsp.: Effect of metronidazole use on tacrolimus concentrations in transplant patients treated for Clostridium difficile, Transpl. Infect. Dis., 2016, 18, 714-720.
15. Wada K. i wsp.: Drug interaction between tacrolimus and carbamazepine in a Japanese heart transplant recipient: a case report, J. Heart. Lung. Transplant., 2009, 28. 409-411