Miejscowe zastosowanie morfiny może być alternatywną drogą uśmierzania bólu towarzyszącego ranom i owrzodzeniom w przebiegu wielu chorób. Morfina podawana miejscowo staje się ważnym elementem wspomagającym w terapii standardowego leczenia bólu, przynosząc ulgę w cierpieniu u pacjentów zmagających się z silnym i przewlekłym bólem.

Kontakt z pacjentem bólowym kon­frontuje nas z jednym z najbardziej do­kuczliwych i pogarszających jakość życia objawów towarzyszących chorobie, jakim jest ból. Jakość leczenia przeciwbólowego zależy od wiedzy i kompetencji zaangażo­wanych pracowników ochrony zdrowia, a także od aspektów organizacyjnych oraz sprawnej współpracy pomiędzy perso­nelem medycznym na różnych etapach leczenia. Stłumienie bólu pozwala pa­cjentowi odzyskać kontrolę nad swoim życiem, stanowiąc zarówno dla lekarza i farmaceuty jedną z największych sa­tysfakcji zawodowych oraz osobistych.

Miejscowe podanie morfiny znala­zło zastosowanie w leczeniu bolesnych zmian znajdujących się na błonach ślu­zowych i skórze. Farmakoterapia prze­ciwbólowa tego typu zmian bardzo czę­sto jest nieskuteczna, ponieważ zmiany te bywają mniej reaktywne i niekiedy nie dają odpowiedzi terapeutycznej na zastosowanie systemowych analge­tyków opioidowych, co może skutkować wzrostem podawania dawek, co wiąże się z narastaniem występowania ogól­noustrojowych działań niepożądanych charakterystycznych dla opioidów [1].

Zapobieganie nowym zakażeniom i infekcjom oraz kontrolowanie objawów u już osłabionego pacjenta z wysokim poziomem odczuwanych dolegliwo­ści bólowych związanych z bolesnymi zmianami na błonach śluzowych i skó­rze może uniemożliwić zastosowanie preparatów o działaniu ogólnoustro­jowym ze względu na efekty uboczne bez zadawalającego efektu jakim jest uśmierzenie bólu.

Wielu pacjentów terminalnie chorych jest zbyt słabych i niezdolnych do tolerowania skutków ubocznych opioidów, takich jak depresja oddechowa, nadmierna sedacja, nudno­ści czy zaparcia poopioidowe, a także rozwój tolerancji na lek [1, 2]. Dlatego podawanie miejscowe staje się ważną alternatywną formą dostarczania opio­idów.

Miejscowe zastosowanie leków ma kilka zalet w porównaniu z podawaniem doustnym lub pozajelitowym, w tym:

• zapewnia możliwość podawania leków pacjentom, którzy mają trud­ności z połykaniem lub dla pacjen­tów z nudnościami i wymiotami, eliminując dyskomfort związany z podawaniem pozajelitowym,
• omija układ pokarmowy, dzięki czemu lek nie ulega efektowi pierw­szego przejścia przez wątrobę,
• jest nieinwazyjny i dostępny do sa­modzielnego podawania lub poda­wania przez członka rodziny [3].

Miejscowe zastosowanie morfiny

Zastosowanie miejscowe opioidów ge­neruje radykalną zmianę w tradycyjnym myśleniu o farmakologii tej grupy leków, ponieważ zwykle przywodzimy na myśl wyłącznie ośrodkowe działanie opioidów polegające na łączeniu się ze znajdującymi się w organizmie receptorami opioidowy­mi μ, znacznie słabiej także z receptorami κ oraz δ, co powoduje ich pobudzenie.

Ba­dania na tkankach ludzkich potwierdzi­ły obecność receptorów opioidowych w wielu miejscach, takich jak: naskórku, skórze właściwej, stawach, miazdze zę­bowej, keratynocytach czy komórkach immunologicznych, co potwierdza możli­wość działania przeciwbólowego nie tylko poprzez wpływ na OUN [1, 4, 5].

Obecnie wiadomo, że aktywacja przeciwbólowego działania obwodo­wych receptorów opioidowych jest spo­wodowana stanem zapalnym w tkance. Mechanizm obwodowego działania morfiny wiąże się z obecnością recep­torów opioidowych na bezmielinowych włóknach typu C. Są one aktywowane w ciągu kilku godzin od rozpoczęcia procesu zapalnego.

W warunkach stanu zapalnego środowisko tkanek staje się hi­perosmolarne, prowadząc do przerwania ciągłości osłonek nerwowych i sensytyza­cji receptorów opioidowych. Uszkodzenie powoduje łatwiejszy dostęp leku do re­ceptora. W ciągu kilku dni wzrasta ilość nowych receptorów opioidowych, które pojawiają się w zmienionych zapalnie tkankach.

Efekt przeciwbólowy obser­wowano tylko wtedy, gdy podawano lek w obrębie zmienionych zapalnie tkanek. W ten sposób wyciągnięto wniosek, że skuteczność agonisty receptorów opioido­wych na obwodzie wynika ze zwiększonej liczby obwodowych receptorów opioido­wych w późniejszej fazie zapalenia, a ten efekt jest głównie osiągnięty przez działa­nie na receptory μ, ale także δ i κ [6, 7, 8].

Przeciwzapalne działanie morfiny a gojenie się ran i owrzodzeń

Pobudzenie obwodowych receptorów znajdujących się w aferentnych włók­nach nerwowych zmniejsza pobudli­wość tych neuronów i powoduję supresję uwalniania prozapalnych neuropepty­dów takich jak substancja P czy peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP, ang. calcitonin gene-related peptide).

Neuropeptydy ułatwiają gojenie się ran poprzez regulację przepływu krwi i mo­dulację funkcjonowania wielu rodzajów komórek w procesie zamykania rany, wliczając w to m.in. immunokompetent­ne oraz zapalne komórki, jak również komórki nabłonka i śródbłonka [2].

Zastosowanie morfiny w leczeniu bólu w ranach i owrzodzeniach

Receptura apteczna daje spore moż­liwości w miejscowym leczeniu bólu, który towarzyszy różnym schorzeniom, w szczególności związanych ze skórą i błonami śluzowymi. Morfina w re­cepturze głównie wykorzystywana jest w postaci chlorowodorku morfiny, który bardzo dobrze rozpuszcza się w wodzie.

W większości doniesień i publikacji na­ukowych morfina jest przygotowywana w postaci żelu lub roztworu, a lek recep­turowy otrzymuje się poprzez dokładne wymieszanie składników [1, 9–14].

Miejscowo podawana morfina okazała się być szybko działającym, wysoce skutecznym i bezpiecznym le­kiem na zmiany śluzówkowe i skórne u chorych paliatywnych, z trwałym efektem przeciwbólowym.

W postaci hydrożelu na błony śluzowe stosuje się 0,1% żel morfinowy lub 0,1 – 0,2% roztwór morfiny w wodzie (płukanka do jamy ustnej) stosowana na owrzo­dzenia lub uszkodzenia wywołane ra­dioterapią stosowaną w leczeniu raka głowy i szyi.

Dodatkowo zastosowanie w formie spray’u morfiny z ketaminą i lidokainą było wykorzystywane w przy­padku zapalenia błony śluzowej po che­mioterapii guzów głowy i szyi. Znane jest również zastosowanie 0,2% maści na odleżyny oraz w przypadku oparzeń, w połączeniu z sulfadiazyną [9, 11].

Chlorowodorek morfiny wykorzy­stuje się także do miejscowego leczenia bólu przy bardzo trudno gojących się ra­nach (pochodzenia cukrzycowego, onko­logicznego). Wykonywany jest jako 1% żel z morfiną na 4% kleiku z metylocelulozy.

Jako nośnik można także wykorzystać półstałe podłoże recepturowe głęboko pe­netrujące Pentravan®. Badania mikrosko­powe wykazują, że miałko sproszkowany chlorowodorek morfiny w ilości 1% ulega całkowitemu rozpuszczeniu w wodzie za­wartej w podłożu Pentravan® [14].

Stosowanie preparatów na bazie mor­finy zalecane jest w zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej, odleżynach i owrzodzeniach skórnych spowodowanych obecnością no­wotworów takich jak mięsak Kaposiego, czerniaki, nacieków nowotworów skóry, nakładając go w postaci żelu w ilości za­leżnej od rozmiaru i miejsca urazu [16, 17].

W Polsce udokumentowanym wy­korzystaniem morfiny było zastosowanie 0,1% żelu u onkologicznej pacjentki z ra­kiem jelita grubego w celu uśmierzenia bólu w obrębie owrzodzenia skóry pod­brzusza i krocza.

Oceniając czas działa­nia stwierdzono, że dolegliwości bólowe ustępowały po 15–20 min na około 6 go­dzin. Pozwoliło to na ustalenie częstości stosowania żelu 4 razy na dobę, co istotnie poprawiło komfort życia chorej.

W trakcie leczenie nie zauważono efektów ubocz­nych [15]. W hospicjum w Nowogrodźcu u pacjentki z owrzodzeniem w okolicy ucha i policzka zastosowano opatrunki z jałowych gazików nasączonych 0,1% roz­tworem siarczanu morfiny (1 amp. 10 mg Morphini Sulphas rozpuszczona w 10 ml 0,9 % roztworu NaCl), a opatrunki zmie­niano co 12 godzin.

Zastosowanie miej­scowe roztworu morfiny spowodowało bardzo istotne zmniejszenie dolegliwości bólowych i poprawę tolerancji leczenia. Z kolei u pacjenta z rakiem języka zalecono płukanie jamy ustnej (przez 2–3 minu­ty) przed każdym posiłkiem roztworem 0,2% morfiny, przygotowanym z 1 ampułki siarczanu morfiny (20 mg) rozpuszczonej w 100 ml przegotowanej, schłodzonej wody (0,02%).

W badaniu obserwowano istotne złagodzenie zmian zapalnych w otoczeniu owrzodzenia nowotworowego. Ostatecznie zalecono płukanie jamy ustnej roztworem morfiny dwa razy w ciągu dnia i doraźnie w razie potrzeby [18].

Podsumowanie

Ostatnie osiągnięcia zarówno w fizjolo­gii skóry, jak i w technologii farmaceu­tycznej, torują drogę do wprowadzenia nowych dróg podawania leków, które będą miały zarówno bezpośredni, jak i pośredni wpływ na praktykę opieki medycznej. Wśród tych podejść zasto­sowania transdermalne silnych leków wydają się szczególnie obiecujące ze względu na dostępność, nieinwazyjność i skuteczność związane z metodą ich stosowania.

Autorka:
mgr farm. Karolina Arciszewska
magister farmacji, menadżer aptek

Artykuł opublikowano na łamach 55. Wydania kwartalnika „Farmakoekonomika Szpitalna”

Źródła:

1. 1. 1. Ciałkowska-Rysz A., Dzierżanowski T.: Topical morphine for treatment of cancer-related painful mucosal and cutaneous lesions: a double-blind, placebo-controlled cross-over clinical trial. Archives of Medical Science. 2019. Vol. 15, No. 1, 146–151.
      2. Rook J. M., Hasan W., McCarson K. E.: Temporal effects of topical morphine application on cutaneous wound healing. Anesthesiology. 2008. Vol. 109, No. 1, 130–136.
      3. Biddle C., Gilliland C.: Transdermal and transmucosal administration of pain-relieving and anxiolytic drugs: a primer for the critical care practitioner. Heart and Lung. 1992. Vol. 21, No. 2, 115–124.
      4. Stein C., Hassan A. H., Lehrberger K., Giefing J., Yassouridis A.: Local analgesic effect of endogenous opioid peptides. Lancet. 1993. Vol. 342, No. 8867, 321–324.
      5. Brizuela Y. G., González K.V., Barbeito T. O. T.: Eficacia analgésica y seguridad de dosis única de morfina intratecal. Revista Cubana de Anestesiología y Reanimación. 2015. Vol. 22, No. 1, 13–26.
      6. Stein C., Schafer M., Hassan A. H.: Peripheral opioid receptors. Annals of Medicine. 1995. Vol. 27, No. 2, 219–221.
      7. DeHaven-Hudkins D. L.: Peripherally restrictes opioid drugs: advances and retreats. Current Opinion in Anaesthesiology. 2003. Vol. 16, No. 5, 541–545.
      8. Stein C.: Peripheral mechanisms of opioid analgesia. Anesthesia & Analgesia. 1993. Vol. 76, No. 1, 182–191.
      9. Leppert W., Malec–Milewska M., Zajączkowska R., Wordliczek J.: Transdermal and Topical Drug Administration in the Treatment of Pain. Molecules. 2018. Vol. 23, No. 3, 681.
      10. Long T.D., Cathers T. A., Twillman R., O’Donnell T., Garrigues N., Jones T.: Morphine-Infused silver sulfadiazine (MISS) cream for burn analgesia: a pilot study. Journal of Burn Care & Rehabilitation. 2001. Vol. 22, No. 2, 118–123.
      11. United States Patent. Topical application of opioid drugs such as morphine for relief of itching and skin disease. https://patentimages.storage.googleapis.com (stan z dn. 01.06.2021 r.).
      12. Pandyra-Kowalska B., Jucha W.: Wykorzystanie nowych podłoży żelowych w praktyce receptury apteki szpitalnej. https://www.ptfarm.pl (stan z dn. 20.07.2021 r.).
      13. Karta charakterystyki – morfiny chlorowodorek. https://fagron.com (stan z dn. 01.06.2021 r.).
      14. Aptekarz Polski: Receptura okiem praktyka – część czwarta. Recepturowe możliwości leczenia bólu. https://www.aptekarzpolski.pl (stan z dn. 20.07.2021 r.).
      15. Wiśniewski M., Szpinda M., Krakowiak-Sarnowska E.: Zastosowanie żelu z morfiną w leczeniu bolesnego owrzodzenia nowotworowego. Opis przypadku. Polska Medycyna Paliatywna. 2002. Tom 1, nr 2, 89–91.
      16. Peyman G. A., Rahimy M. H., Fernandes M. L.: Effects of morphine on corneal sensitivity and epithelial wound healing: implications for topical ophthalmic analgesia. British Journal of Ophthalmology. 1994. Vol. 78, No. 2, 138–141.
      17. Stiles J., Honda C. N., Krohne S. G., Kazacos E. A.: Effects of topical administration of 1% morphine sulfate solution on signs of pain and corneal wound healing in dogs. American Journal of Veterinary Research. 2003. Vol. 64, No. 7, 813–818.
      18. Łapot K., Sopata M. J., Kotlińska-Lemieszek A.: Miejscowe zastosowanie morfiny u pacjentów w opiece paliatywnej – opis dwóch przypadków. Medycyna Paliatywna. 2016. Tom 8, nr 3, 144–148.
      19. Receptura.pl. https://receptura.pl (stan z dn. 15.07.2021 r.).
      20. NHS. Topical Morphine for Painful Skin Ulcers in Palliative Care A treatment guideline. https://www.palliati-vedrugs.com (stan z dn. 13.07.2021 r.).